線粒體的動(dòng)態(tài)變化與代謝重編程對(duì)于CD8+ T細(xì)胞的命運(yùn)決定具有關(guān)鍵的調(diào)控作用,。記憶T細(xì)胞的線粒體融合增加,，代謝模式以脂肪酸氧化-氧化磷酸化為主，以滿足記憶T細(xì)胞長期存活與快速激活的能量需求,。靶向線粒體,，增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的存活與抗腫瘤效應(yīng)，在抗腫瘤免疫治療中具有重要應(yīng)用價(jià)值,。然而,，調(diào)控CD8+ T細(xì)胞線粒體代謝重編程和免疫功能的信號(hào)機(jī)制尚不明確。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院程金科課題組近期在Nature Communications雜志上發(fā)表了題為Glucose limitation activates AMPK coupled SENP1-Sirt3 signalling in mitochondria for T cell memory development的研究論文,，報(bào)道了在CD8+ T細(xì)胞由效應(yīng)性T細(xì)胞向記憶性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中,，免疫微環(huán)境中低糖通過活化AMPK， 激活SENP1-Sirt3軸,，促進(jìn)記憶性T細(xì)胞形成和存活的機(jī)制,。該課題組在前期工作中，發(fā)現(xiàn)了SENP1通過去除線粒體中的去乙酰化酶Sirt3的SUMO化修飾,，調(diào)控線粒體應(yīng)激代謝活性（Tianshi Wang et al., Molecular Cell, 2019）,。本研究是在前期研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討了SENP1-Sirt3軸在T細(xì)胞代謝調(diào)控中的作用,。研究發(fā)現(xiàn)在CD8+效應(yīng)T細(xì)胞分化為記憶T細(xì)胞過程中,，其線粒體中的乙酰化水平顯著下降,， SENP1-Sirt3軸是這一改變的關(guān)鍵調(diào)控信號(hào)通路,。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在T細(xì)胞克隆增殖活化中所形成的低糖微環(huán)境，激活A(yù)MPK-SENP1-Sirt3軸,，增加了線粒體融合和氧化磷酸化代謝,，增強(qiáng)了記憶性T細(xì)胞的形成和活性，促進(jìn)了抗腫瘤免疫活性,。
在分子機(jī)制方面，發(fā)現(xiàn)SENP1-Sirt3軸調(diào)控OPA1的剪切促進(jìn)線粒體內(nèi)膜融合的新機(jī)制,。OPA1蛋白是調(diào)控線粒體融合與線粒體嵴重塑的關(guān)鍵蛋白,，其功能受線粒體內(nèi)膜蛋白YME1L1蛋白的剪切調(diào)控。本研究首次證實(shí)Sirt3通過去YME1L1的乙?；揎?，抑制OPA1的剪切過程，從而促進(jìn)T細(xì)胞中線粒體的融合與嵴重構(gòu),，增強(qiáng)線粒體氧化磷酸化代謝,。
該研究揭示了免疫微環(huán)境通過調(diào)控T細(xì)胞線粒體代謝，影響記憶T細(xì)胞形成與抗腫瘤能力的分子機(jī)制,。為靶向線粒體,，增強(qiáng)T細(xì)胞效應(yīng)，提高抗腫瘤免疫治療效果,，提供了新的思路與策略,。
上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院賀兼理博士，附屬新華醫(yī)院上官勛博士為本文的共同第一作者,，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程金科教授,，王田實(shí)副研究員和附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科王琦研究員為本文的共同通訊作者。該研究得到了廈門大學(xué)林圣彩教授和中科院生物物理所王盛典教授等的指導(dǎo),，并得到了國家基金委,、科技部、上海市教委等課題的資助,。
