早在2014年附屬兒童醫(yī)學(xué)中心和美國圣述德兒童研究醫(yī)院發(fā)起了中國兒童腫瘤專業(yè)委員會急淋多中心協(xié)作組方案（CCCG-ALL-2015），結(jié)果顯示5年總體生存率為91.1%,，無事件生存率為80.3%,，療效達(dá)到國際先進(jìn)水準(zhǔn)。但是白血病細(xì)胞如何獲得耐藥基因突變還不太清楚,。目前主流觀點(diǎn)有兩種：1,、耐藥基因突變在癌癥發(fā)生時就已經(jīng)以微小克隆的形式存在，在化療過程中被藥物篩選富集,；2,、耐藥基因突變在癌癥發(fā)生時并不存在，而是在治療過程中重新獲得,。其中化療能否直接誘導(dǎo)耐藥突變產(chǎn)生一直缺乏相關(guān)的實(shí)驗(yàn)證據(jù),。
2021年7月22日，國家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心,、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理與化學(xué)生物學(xué)系,、國家衛(wèi)健委兒童血液腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周斌兵團(tuán)隊(duì)，美國圣述德兒童研究醫(yī)院Jinghui Zhang團(tuán)隊(duì),，德國查理特大學(xué)醫(yī)院Renate Kirschner-Schwabe團(tuán)隊(duì)合作在國際權(quán)威雜志《Nature Cancer》在線發(fā)表題為“Chemotherapy and mismatch repair deficiency cooperate to fuel TP53 mutagenesis and ALL relapse”的最新研究成果(https://doi.org/10.1038/s43018-021-00230-8),。
該研究為ALL化療藥物誘導(dǎo)耐藥突變提供了首個直接的基因組學(xué)和細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)證據(jù),，表明化療藥物巰嘌呤可能在錯配修復(fù)缺陷患者中直接誘發(fā)耐藥基因突變，使腫瘤細(xì)胞對多種其他化療藥物產(chǎn)生耐藥性,，導(dǎo)致白血病復(fù)發(fā),。
該研究綜合分析了來自中、美,、德三個國家的1951名ALL 患者樣本,，發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因TP53 R248Q突變在復(fù)發(fā)ALL中顯著富集。該突變將導(dǎo)致ALL細(xì)胞對多種化療藥物耐藥,，例如長春新堿,、柔紅霉素、阿糖胞苷和甲氨喋呤,。同時該研究通過全基因組測序分析181名兒童ALL患者的初發(fā)、緩解和復(fù)發(fā)配對樣本,，首次發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)ALL特有的巰嘌呤突變印記,，該突變印記反映了化療過程中巰嘌呤誘發(fā)基因突變的遺傳學(xué)變化歷程。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),，錯配修復(fù)缺陷顯著提高巰嘌呤誘發(fā)的基因突變率,，例如腫瘤抑制基因 TP53 R248Q突變。該研究進(jìn)一步在體外細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)中,，重現(xiàn)了巰嘌呤直接誘導(dǎo)TP53 突變和化療耐藥的過程,。
該研究結(jié)果為化療藥物可能直接誘導(dǎo)耐藥突變提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)。同時提示具有錯配修復(fù)缺陷的ALL患者（約占復(fù)發(fā)病人的8%）將面臨巨大的巰嘌呤用藥風(fēng)險,，應(yīng)更換治療策略,。研究結(jié)果提示，未來在治療過程中監(jiān)測骨髓,，盡早檢測相關(guān)突變指導(dǎo)臨床用藥,，篩選可能成為 CAR-T等新興療法獲益者的高危患者,，對于提高白血病精準(zhǔn)治療效果具有積極意義,。該工作對白血病克隆演化機(jī)制也有重要貢獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)有些耐藥突變不是初發(fā)時少量預(yù)先存在,，而是化療藥物直接誘導(dǎo)產(chǎn)生,，改變了人們對耐藥突變源由的理解和認(rèn)知。
