近日，國際權(quán)威雜志《Advanced Science》在線發(fā)表國家兒童醫(yī)學中心（上海）、上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心心臟中心李奮和張浩團隊最新研究成果“An avascular niche created by axitinib-loaded PCL/collagen nanofibrous membrane stabilized subcutaneous chondrogenesis of mesenchymal stromal cells（載Axitinib的PCL/膠原納米纖維膜通過創(chuàng)造一個無血管化的微環(huán)境維持間充質(zhì)干細胞誘導(dǎo)來源的軟骨組織在皮下環(huán)境中的穩(wěn)定性）”。
先天性氣管狹窄是一種罕見的氣道阻塞性疾病，在先天性心臟病（先心病）患兒中并不少見，約占先心病患兒的1.5%左右。這些患兒早期出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染、呼吸窘迫、嚴重低氧血癥等，嚴重威脅患兒生命。氣管是由外層透明軟骨組織、中層富含血供的結(jié)締組織以及內(nèi)層上皮組織等構(gòu)成的扁圓形開放管腔，其中，外層軟骨組織主要起支撐作用，以防止因呼吸運動使氣管內(nèi)外壓強改變而引起氣管塌陷或閉塞。由于氣管結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，其對外科手術(shù)治療提出了巨大的挑戰(zhàn)。若能在體外構(gòu)建出與正常氣管軟骨具有相似結(jié)構(gòu)和功能的軟骨組織，再通過手術(shù)移植替代狹窄段氣管，則有可能為長段氣管狹窄的治療提供新的解決方案。
然而，氣管軟骨是一種皮下環(huán)境中的軟骨組織，與關(guān)節(jié)軟骨缺損的修復(fù)不同，皮下環(huán)境中軟骨缺損的修復(fù)一直是國際性難題，其主要困境在于：將具有臨床應(yīng)用前景的干細胞（如骨髓間充質(zhì)干細胞）構(gòu)建的軟骨組織植入關(guān)節(jié)微環(huán)境時，很容易形成穩(wěn)定的軟骨組織，但是植入皮下微環(huán)境時，卻很容易骨化或纖維化從而喪失軟骨的表型和功能。其主要原因是皮下環(huán)境血管豐富，分化而來的軟骨組織難以抵抗血管的入侵進而發(fā)生骨化，但是目前尚無很好的解決辦法。
為此，附屬兒童醫(yī)學中心心臟中心李奮和張浩團隊通過靜電紡絲技術(shù)設(shè)計了一種載Axitinib的膠原/PCL納米纖維膜，該膜能夠在體內(nèi)局部緩慢而持續(xù)地釋放一種抗血管化藥物-Axitinib，從而為干細胞誘導(dǎo)分化而來的軟骨組織在植入皮下時創(chuàng)造一個類似于關(guān)節(jié)腔一樣的無血管化微環(huán)境，維持其軟骨組織表型的穩(wěn)定。研究人員首次通過材料學的方法，對細胞生活的微環(huán)境進行改造，通過靜電紡絲技術(shù)設(shè)計制備了一種新型抗血管化納米纖維膜，該膜能夠在體內(nèi)局部緩慢而持續(xù)地釋放一種抗血管化藥物-Axitinib，將骨髓間充質(zhì)干細胞誘導(dǎo)而來的軟骨組織用該膜包裹后，能夠在軟骨組織周圍形成一個抑制血管化的微環(huán)境，保護干細胞誘導(dǎo)分化而來的軟骨細胞在未成熟階段免遭血管的侵蝕；并且隨著外源性抗血管化物質(zhì)Axitinib的完全釋放，新生的軟骨組織能夠在皮下環(huán)境中逐漸成熟并自身分泌足夠的抗血管化物質(zhì)，從而維持其長期的穩(wěn)定。最后，研究人員對納米纖維膜包裹的軟骨組織進行轉(zhuǎn)錄組學測序，結(jié)果表明：持續(xù)釋放Axitinib的納米纖維膜在皮下環(huán)境中能夠創(chuàng)造一個無血管、低氧、低免疫反應(yīng)的微環(huán)境，在這個微環(huán)境中Timp 1的表達明顯升高，而基質(zhì)金屬酶的活性則顯著受到抑制，提示TIMP1在此過程中扮演了一個關(guān)鍵角色并有可能成為一個新的治療靶點。
阿西替尼（Axitinib）是由國際著名藥企上市的新一代抗腫瘤藥物，可選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體的活性，從而減少血管的生成。靜電紡絲技術(shù)所制備的納米纖維膜不僅具有類似于天然細胞外基質(zhì)的仿生結(jié)構(gòu)，而且還具有高的比表面積和孔隙率，能夠?qū)xitinib均勻地裝載到支架材料上，并在局部環(huán)境中持續(xù)緩慢地釋放，避免全身給藥或者多次給藥對機體產(chǎn)生副作用及不良反應(yīng)。
該研究為先心病合并先天性長段氣管狹窄患兒的手術(shù)治療提供了新的思路，同時為其它無血管組織如角膜，肌腱的再生提供了線索，也為關(guān)節(jié)炎的治療以及腫瘤切除后的局部治療提供了研究思路。
