阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease, AD）的早期生物標(biāo)志物不僅有助于AD早期識(shí)別,，還可用作新藥靶標(biāo)和藥效學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。近日,，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院宋明柯研究組在Journal of Nanobiotechnology發(fā)表論文“Imaging asparaginyl endopeptidase (AEP) in the live brain as a biomarker for Alzheimer's Disease”,，率先報(bào)道天冬酰胺內(nèi)肽酶（AEP）的腦成像分析有望成為早期診斷AD的新型生物標(biāo)志物。
年齡是AD的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,。AD患者和動(dòng)物模型腦組織的AEP隨著年齡的增長(zhǎng)出現(xiàn)上調(diào),，過(guò)度激活A(yù)EP不僅造成tau蛋白的病理性剪切，還促進(jìn)β淀粉樣肽(β-amyloid, Aβ)生成,，所以上調(diào)的AEP被認(rèn)為是AD發(fā)病的早期啟動(dòng)因子和潛在藥物干預(yù)靶標(biāo),。本研究提出AEP是表征AD早期病理過(guò)程的生物標(biāo)志物，并利用AD模型APP/PS1小鼠驗(yàn)證了AEP作為新型生物標(biāo)志物的月齡相關(guān)變化,。結(jié)果表明5-8月齡APP/PS1小鼠腦內(nèi)AEP都出現(xiàn)明顯上調(diào),，但是，8月齡小鼠才出現(xiàn)典型的AD病變特征,；用特異性的AEP抑制劑對(duì)小鼠進(jìn)行治療,，可有效阻止AD病理進(jìn)展。前期工作還在快速老化模型小鼠SAMP8完成了同樣的驗(yàn)證,，同樣發(fā)現(xiàn)AEP是AD的早期病變特征,，通訊作者論文2021年3月發(fā)表在Translational Neurodegeneration。
由于AEP廣泛存在于腦和肝,、腎,、胰、脾等器官,，外周體液中的AEP含量難以反映腦內(nèi)AEP的變化,，如何檢測(cè)和分析活體腦內(nèi)AEP甚為關(guān)鍵,。本研究設(shè)計(jì)構(gòu)建了一種AEP活性依賴的熒光納米探針，該探針在AEP的作用下聚集和發(fā)出熒光,。通過(guò)一系列細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明該熒光探針進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與AEP相互作用后,，其發(fā)出的熒光強(qiáng)度可反映細(xì)胞AEP的活性變化。進(jìn)一步應(yīng)用小動(dòng)物活體成像技術(shù)對(duì)APP/PS1小鼠腦的AEP進(jìn)行成像分析,，結(jié)果如實(shí)地探測(cè)到了5-8月齡小鼠腦內(nèi)AEP的活性增高和動(dòng)態(tài)變化,。該研究為AD早期生物標(biāo)志物的AEP大腦成像分析和潛在的AD早期無(wú)創(chuàng)診斷提供了臨床前概念驗(yàn)證（Proof of concept）。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院王珊珊等3位碩士研究生是論文的共同第一作者,，宋明柯副研究員和上海中醫(yī)藥大學(xué)陳紅專教授為共同通訊作者,。本研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)的項(xiàng)目資助和上海市轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心的大力支持。
