近日，國際知名雜志Nature Communications在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院王慧教授、李曉光研究員課題組題為“Environmental eustress modulates β-ARs/CCL2 axis to induce anti-tumor immunity and sensitize immunotherapy against liver cancer in mice”的論文，該研究發(fā)現(xiàn)良性心理應(yīng)激通過SNS/β-ARs/CCL2信號通路增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，進而抑制肝癌的發(fā)生、發(fā)展并克服PD-L1免疫治療耐藥，為心理情緒因素在癌癥預(yù)防和控制中作用的理論研究和臨床指導(dǎo)提供了新的見解。
心理情緒（社會心理）因素屬于環(huán)境因素中重要的類型之一。多項不同學(xué)科領(lǐng)域的研究結(jié)果均顯示心理應(yīng)激能夠?qū)C體的生理及病理過程產(chǎn)生影響。心理應(yīng)激主要包括良性心理應(yīng)激（eustress）和不良心理應(yīng)激（distress）。盡管目前已有流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明心理壓力與癌癥的發(fā)生發(fā)展存在聯(lián)系，但是缺乏直接的和深入的機制研究，且大部分研究聚焦于負面壓力心理應(yīng)激對于腫瘤的進展及預(yù)后的影響，而良性心理應(yīng)激對于腫瘤的發(fā)生發(fā)展和藥物應(yīng)答反應(yīng)是否產(chǎn)生影響在很大程度上仍然是未知的。
肝癌是最常見的消化道惡性腫瘤類型之一，其發(fā)病率居全球所有癌癥中的第六位，其死亡率居全球由癌癥引起的死亡病例中的第四位。肝臟被認為是心理應(yīng)激反應(yīng)的主要靶器官之一。目前已有人群流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明不良心理應(yīng)激與病毒性肝炎、肝硬化和肝細胞癌存在正相關(guān)的聯(lián)系。但是良性心理應(yīng)激是否能降低肝癌發(fā)生的風(fēng)險，是否有利于肝癌相關(guān)治療的結(jié)果，以及其潛在的相關(guān)分子機制尚不清楚。因此，更好地理解良性心理應(yīng)激如何影響肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展和藥物應(yīng)答，將為相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供更精確的醫(yī)療支持。
為了解答這一科學(xué)問題，王慧和李曉光聯(lián)合團隊建立了多種肝癌誘導(dǎo)模型和皮下移植瘤動物模型，通過豐富環(huán)境(Enriched environment，EE)這一經(jīng)典模型刺激小鼠的良性心理應(yīng)激。研究發(fā)現(xiàn)，生活在豐富環(huán)境中的小鼠對致癌化學(xué)試劑或高脂飼料誘導(dǎo)的原位HCC的發(fā)生、發(fā)展和皮下移植瘤模型HCC的生長具有顯著的抑制作用，且顯著增強了小鼠對于抗PD-L1免疫治療的應(yīng)答效果。進一步機制研究發(fā)現(xiàn)，當良性心理應(yīng)激發(fā)生時，機體外周交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)激活，進而促進外周血和腫瘤微環(huán)境中低水平壓力激素如甲腎上腺素（norepinephrine, NE）和腎上腺素（epinephrine, EPI）的分泌，同時上調(diào)腫瘤微環(huán)境中相關(guān)壓力激素的受體—腎上腺素受體（β-ARs）的表達。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞和免疫細胞中β-ARs的適度激活抑制了CCL2的表達和分泌，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的重塑，促進抗腫瘤免疫反應(yīng)。有趣的是，壓力激素對于CCL2和腫瘤生長的調(diào)控具有雙向作用，即低水平的壓力激素可以抑制CCL2的分泌和腫瘤的生長，而高水平的壓力激素則促進CCL2的分泌，加速腫瘤的生長。因此，研究發(fā)現(xiàn)良性心理應(yīng)激通過一個新的外周神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫通路SNS/β-ARs/CCL2軸解除腫瘤免疫抑制，增強CD8+T細胞的殺傷能力，并克服PD-L1肝細胞癌免疫治療的耐藥性（圖1）。
在早期研究中，課題組系列研究工作發(fā)現(xiàn)，CCL2作為一種主要的免疫抑制調(diào)節(jié)因子，在人肝癌組織中高表達，是影響肝癌病人預(yù)后的獨立風(fēng)險因素。靶向CCL2/CCR2能夠有效調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細胞的招募和分化，打破腫瘤免疫抑制的微環(huán)境，抑制肝癌發(fā)生、發(fā)展及術(shù)后復(fù)發(fā)過程，并增敏肝癌臨床一線用藥索拉菲尼的治療效果（GUT 2017; 66(1):157-167; EBiomedicine 2017;22:58-67）。該研究進一步指出通過良性心理應(yīng)激可以調(diào)節(jié)外周β-ARs/CCL2軸獲得更好的腫瘤控制和免疫治療效果，為心理因素在癌癥預(yù)防和控制中的生物學(xué)基礎(chǔ)和臨床指導(dǎo)提供了新的見解。
圖1.良性心理應(yīng)激抑制HCC發(fā)生發(fā)展和增敏免疫治療的機制
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院王慧教授和李曉光研究員為該論文的通訊作者，碩士研究生劉朝寶、博士后楊陽、直博生陳成和碩士研究生李玲為文章的共同第一作者。該研究得到了國家科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金和上海市科委和衛(wèi)健委等項目的資助。
