近日,，國際知名雜志Nature Communications在線發(fā)表了上海交通大學醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院王慧教授,、李曉光研究員課題組題為“Environmental eustress modulates β-ARs/CCL2 axis to induce anti-tumor immunity and sensitize immunotherapy against liver cancer in mice”的論文,，該研究發(fā)現良性心理應激通過SNS/β-ARs/CCL2信號通路增強抗腫瘤免疫反應,，進而抑制肝癌的發(fā)生、發(fā)展并克服PD-L1免疫治療耐藥,，為心理情緒因素在癌癥預防和控制中作用的理論研究和臨床指導提供了新的見解,。
心理情緒（社會心理）因素屬于環(huán)境因素中重要的類型之一。多項不同學科領域的研究結果均顯示心理應激能夠對機體的生理及病理過程產生影響,。心理應激主要包括良性心理應激（eustress）和不良心理應激（distress）,。盡管目前已有流行病學數據表明心理壓力與癌癥的發(fā)生發(fā)展存在聯系，但是缺乏直接的和深入的機制研究,，且大部分研究聚焦于負面壓力心理應激對于腫瘤的進展及預后的影響,，而良性心理應激對于腫瘤的發(fā)生發(fā)展和藥物應答反應是否產生影響在很大程度上仍然是未知的。
肝癌是最常見的消化道惡性腫瘤類型之一,，其發(fā)病率居全球所有癌癥中的第六位,，其死亡率居全球由癌癥引起的死亡病例中的第四位。肝臟被認為是心理應激反應的主要靶器官之一,。目前已有人群流行病學數據表明不良心理應激與病毒性肝炎,、肝硬化和肝細胞癌存在正相關的聯系。但是良性心理應激是否能降低肝癌發(fā)生的風險,，是否有利于肝癌相關治療的結果,，以及其潛在的相關分子機制尚不清楚。因此,，更好地理解良性心理應激如何影響肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展和藥物應答,，將為相關疾病的預防和治療提供更精確的醫(yī)療支持,。
為了解答這一科學問題，王慧和李曉光聯合團隊建立了多種肝癌誘導模型和皮下移植瘤動物模型,，通過豐富環(huán)境(Enriched environment,，EE)這一經典模型刺激小鼠的良性心理應激。研究發(fā)現,，生活在豐富環(huán)境中的小鼠對致癌化學試劑或高脂飼料誘導的原位HCC的發(fā)生,、發(fā)展和皮下移植瘤模型HCC的生長具有顯著的抑制作用，且顯著增強了小鼠對于抗PD-L1免疫治療的應答效果,。進一步機制研究發(fā)現,，當良性心理應激發(fā)生時，機體外周交感神經系統(tǒng)(SNS)激活,，進而促進外周血和腫瘤微環(huán)境中低水平壓力激素如甲腎上腺素（norepinephrine, NE）和腎上腺素（epinephrine, EPI）的分泌,，同時上調腫瘤微環(huán)境中相關壓力激素的受體—腎上腺素受體（β-ARs）的表達。研究發(fā)現,，腫瘤細胞和免疫細胞中β-ARs的適度激活抑制了CCL2的表達和分泌,，導致腫瘤微環(huán)境的重塑，促進抗腫瘤免疫反應,。有趣的是,，壓力激素對于CCL2和腫瘤生長的調控具有雙向作用，即低水平的壓力激素可以抑制CCL2的分泌和腫瘤的生長,，而高水平的壓力激素則促進CCL2的分泌,，加速腫瘤的生長。因此,，研究發(fā)現良性心理應激通過一個新的外周神經-內分泌-免疫通路SNS/β-ARs/CCL2軸解除腫瘤免疫抑制,，增強CD8+T細胞的殺傷能力，并克服PD-L1肝細胞癌免疫治療的耐藥性（圖1）,。
在早期研究中,，課題組系列研究工作發(fā)現，CCL2作為一種主要的免疫抑制調節(jié)因子,，在人肝癌組織中高表達,，是影響肝癌病人預后的獨立風險因素。靶向CCL2/CCR2能夠有效調節(jié)腫瘤相關巨噬細胞的招募和分化,，打破腫瘤免疫抑制的微環(huán)境,，抑制肝癌發(fā)生、發(fā)展及術后復發(fā)過程,，并增敏肝癌臨床一線用藥索拉菲尼的治療效果（GUT 2017; 66(1):157-167; EBiomedicine 2017;22:58-67）,。該研究進一步指出通過良性心理應激可以調節(jié)外周β-ARs/CCL2軸獲得更好的腫瘤控制和免疫治療效果，為心理因素在癌癥預防和控制中的生物學基礎和臨床指導提供了新的見解,。
圖1.良性心理應激抑制HCC發(fā)生發(fā)展和增敏免疫治療的機制
上海交通大學醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院王慧教授和李曉光研究員為該論文的通訊作者,，碩士研究生劉朝寶,、博士后楊陽、直博生陳成和碩士研究生李玲為文章的共同第一作者,。該研究得到了國家科技部重點研發(fā)計劃,、國家自然科學基金和上海市科委和衛(wèi)健委等項目的資助。
