近年來隨著經濟發(fā)展和生活方式的改變，我國及全球其他國家的酒精性肝?。╝lcoholic liver disease, ALD）發(fā)病率逐年遞增,，由ALD引發(fā)的肝纖維化和肝癌也大大增加。而現(xiàn)在酒精性肝病最主要的防治手段是戒酒,，但即便是完全戒酒,，也僅有27%患者肝臟功能可以完全恢復正常，其余患者最終會發(fā)展為慢性肝炎和肝硬化,。由于ALD發(fā)病機制復雜,，所以仍然沒有針對性的藥物治療。
10月12日,，來自上海交通大學醫(yī)學院病理生理學系,、細胞分化與凋亡教育部重點實驗室的賀明教授團隊在Cell Discovery在線發(fā)表了題為“SIRT2-mediated deacetylation and deubiquitination of C/EBPβ prevents ethanol-induced liver injury”的研究論文。該研究通過臨床資料分析,、肝臟基因特異性敲除小鼠模型構建,、小鼠基因治療及細胞分子生物學研究，首次發(fā)現(xiàn)肝細胞SIRT2可以對C/EBPβ去乙?；?，并抑制其泛素化降解，進而上調下游靶基因LCN2,，減輕酒精引起的脂質過氧化和肝細胞凋亡,。該項研究為ALD的防治提供了新的治療靶點和策略。
Sirtuin 2（SIRT2）是沉默信息調節(jié)因子（sirtuin）蛋白家族成員,，是在肝臟中高表達的一類NAD+依賴的去乙?；福赏ㄟ^對不同的底物去乙?；?，參與衰老,、應激反應,、糖脂代謝、炎癥反應等多種生物學功能的調節(jié),。賀明教授課題組長期聚焦蛋白質乙?；揎椗c衰老及肝臟代謝相關疾病方面的研究，在2020年3月以第一作者身份在Cell Metabolism報道了SIRT2可以通過去乙酰化作用抑制NLRP3炎癥小體的組裝和活化,，進而減輕衰老或高脂飲食引起的慢性炎癥和胰島素抵抗,，提示SIRT2在衰老及代謝疾病中發(fā)揮重要的調控開關作用。但SIRT2在ALD中的功能尚不清楚,。
該研究從臨床分析入手,，發(fā)現(xiàn)ALD病人肝臟樣本中SIRT2蛋白表達與ALD嚴重程度呈明顯負相關。進一步利用肝臟SIRT2特異性敲除小鼠發(fā)現(xiàn),，肝臟SIRT2特異性缺失加重酒精引起的肝臟脂質沉積,、脂質過氧化和肝細胞凋亡。而利用AAV8在肝細胞中特異性過表達SIRT2可以完全抑制酒精引起的肝損傷,。機制方面,，首先利用RNAseq發(fā)現(xiàn)，SIRT2敲除可以明顯抑制酒精引起的急性期反應蛋白的增加,，而體內外實驗均證實,，肝細胞急性期反應蛋白LCN2（lipocaline-2）可以明顯抑制ALD，且介導了SIRT2對ALD的保護作用,。通過生物信息學分析和ChIP實驗發(fā)現(xiàn)SIRT2主要通過C/EBPβ（CCAAT/enhancer-binding protein beta）上調LCN2的轉錄表達,。而肝細胞中的SIRT2通過與C/EBPβ蛋白相互結合，并對K102和K211去乙?；种艭/EBPβ泛素化降解,，增加其蛋白穩(wěn)定性，促進其下游靶基因LCN2的轉錄,。而且更為重要的是,，在動物水平，相較于野生型的C/EBPβ,，去乙?；腃/EBPβ突變體可以逆轉SIRT2敲除加重的酒精性肝損傷。與機制研究結果一致,，臨床ALD患者肝臟樣本中SIRT2-C/EBPβ-LCN2軸表達呈正相關,，且與肝損傷程度呈明顯負相關?？傊?，該研究發(fā)現(xiàn)了ALD發(fā)生中肝臟自我保護的新機制，SIRT2-C/EBPβ-LCN2軸可能成為ALD的治療的新靶點,。
上海交通大學基礎醫(yī)學院賀明教授和趙倩教授為共同通訊作者,，課題組碩士生張穎婷、阮昕,，右江民族醫(yī)學院龍喜帶教授為本論文共同第一作者,。研究工作得到了上海交通大學醫(yī)學院陳國強院士,、劉俊嶺教授、鐘清教授,、沈少明研究員,、夏立副教授的幫助和支持。該研究得到了國家自然科學基金面上項目,、重大研究計劃培育項目,、上海市自然科學金、浦江人才計劃等課題的資助,。
