兒童自閉癥（又稱孤獨(dú)癥）是一類童年起病、以行為異常作為主要診斷依據(jù)的神經(jīng)發(fā)育障礙，核心癥狀主要表現(xiàn)為不同程度的人際交往障礙、興趣狹窄和行為方式刻板，發(fā)病率高（1-2%），是嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)中國(guó)殘聯(lián)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)有超過(guò)1000萬(wàn)自閉癥人群，并以每年10%速度遞增。自閉癥由于病因不清，早期診斷和干預(yù)困難，大部分終生殘疾，被Science雜志列為全球最前沿的125個(gè)科學(xué)問(wèn)題之一；同時(shí)相關(guān)社交障礙是科技部近期發(fā)布的“科創(chuàng)2030——腦科學(xué)與類腦研究”重要戰(zhàn)略布局方向，也是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院新一輪地方高水平創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)建設(shè)方向之一。
目前自閉癥相關(guān)分子、影像和神經(jīng)機(jī)制缺乏突破性進(jìn)展，領(lǐng)域普遍認(rèn)為基因可解釋其病因?qū)W的30%，可為其未來(lái)精準(zhǔn)診療提供部分線索。但是目前基于東亞人群的大規(guī)模自閉癥遺傳數(shù)據(jù)缺乏，無(wú)法針對(duì)中國(guó)人群特有的遺傳背景，探索新的精準(zhǔn)靶向干預(yù)路徑。
在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院高水平創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)過(guò)程中，附屬新華醫(yī)院李斐教授、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程金科教授與腦智卓越中心仇子龍研究員長(zhǎng)期保持密切合作, 依托新華醫(yī)院童年自閉癥多模態(tài)數(shù)據(jù)庫(kù)，開展大規(guī)模家系全外顯子測(cè)序工作（超過(guò)700個(gè)自閉癥核心家系的二代測(cè)序項(xiàng)目），成功篩選出多個(gè)東亞人群自閉癥致病關(guān)鍵基因。
本研究中團(tuán)隊(duì)基于數(shù)據(jù)庫(kù)的遺傳和表型信息，發(fā)現(xiàn)一個(gè)發(fā)育商較高、不具有智力發(fā)育遲滯的自閉癥患兒。該患兒僅在Sentrin特異性肽酶1(SENP1)基因上攜帶一個(gè)雜合新發(fā)突變（de novo mutation），該突變導(dǎo)致患兒SENP1基因半倍劑量不足。SENP1的基因突變引發(fā)自閉癥的分子機(jī)制尚未被研究報(bào)道。
研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合多種動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Senp1雜合小鼠具有社交記憶障礙和重復(fù)刻板行為的自閉癥核心癥狀，但不具有認(rèn)知障礙和空間記憶障礙等癥狀。利用腦片免疫熒光染色和膜片鉗電生理記錄等技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Senp1雜合小鼠在壓后皮層(retrosplenial agranular cortex, RSA)特異性出現(xiàn)GABA能中間神經(jīng)元數(shù)量增多、錐體神經(jīng)元抑制性突觸增多且興奮性突觸減少等表型（圖一）。這提示RSA腦區(qū)對(duì)于自閉癥核心癥狀具有潛在重要影響。進(jìn)一步的研究表明，SENP1通過(guò)去蘇木化酶活性介導(dǎo)脆性X智力低下蛋白（FMRP）去蘇木化，從而調(diào)控FMRP在突觸后的表達(dá)量，進(jìn)而影響興奮性和抑制性突觸形成。研究團(tuán)隊(duì)利用病毒立體定位注射技術(shù)結(jié)合動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在RSA腦區(qū)回補(bǔ)SENP1蛋白或者FMRP蛋白能有效改善Senp1雜合小鼠自閉癥核心癥狀。該研究首次報(bào)道了SENP1作為全新自閉癥風(fēng)險(xiǎn)基因在RSA腦區(qū)調(diào)控自閉癥核心癥狀的分子機(jī)制，為深入理解哺乳動(dòng)物社交行為的遺傳基礎(chǔ)提供了重要證據(jù)，為進(jìn)一步干預(yù)和改善自閉癥核心癥狀提供了全新思路。
圖一：SENP1調(diào)控FMRP去蘇木化影響自閉癥核心癥狀的分子機(jī)制。SENP1半倍劑量不足效應(yīng)導(dǎo)致FMRP被過(guò)度蘇木化而過(guò)度降解。FMRP在抑制性和興奮性突觸后的表達(dá)量下調(diào)會(huì)導(dǎo)致抑制性突觸增加以及興奮性突觸減少。RSA腦區(qū)中興奮性-抑制性突觸連接紊亂，將進(jìn)一步導(dǎo)致RSA腦區(qū)無(wú)法正確整合感覺信號(hào)，從而最終引起自閉癥核心癥狀。
圖二：此幅中國(guó)畫抽象地概括了SENP1在壓后皮層調(diào)控自閉癥核心癥狀的主要表型。SENP1半倍劑量不足效應(yīng)（臘梅樹干被劈開一半）導(dǎo)致壓后皮層（中國(guó)式扇形拱門）中未成熟的樹突棘（未開放的臘梅花苞）數(shù)量增加、成熟的樹突棘（開放的臘梅花）數(shù)量減少，并伴隨大腦皮層變寬變厚（更大的園林假山）。這些表型與社交記憶受損相關(guān)（小貓與伙伴無(wú)社交互動(dòng)）。（此畫由論文共同第一作者、共同通訊作者楊侃和青年畫家邱永智共同創(chuàng)作。
本研究為研究自閉癥跨物種多模態(tài)病理機(jī)制研究方面建立了新范式，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)將基于人群隊(duì)列，結(jié)合動(dòng)物模型基礎(chǔ)神經(jīng)生物學(xué)研究，在神經(jīng)環(huán)路、突觸連接和特定分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)層次上揭示社交障礙的跨物種保守的關(guān)鍵神經(jīng)機(jī)制；可以預(yù)見，團(tuán)隊(duì)協(xié)作將圍繞東亞人群自閉癥致病關(guān)鍵基因，發(fā)現(xiàn)和鑒定具備轉(zhuǎn)化潛力的干預(yù)新靶標(biāo)，指導(dǎo)自閉癥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，促進(jìn)相關(guān)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，探索自閉癥治療的新理論和新方法。
該研究主要由中科院腦智卓越中心助理研究員楊侃與博士后石玉含、附屬新華醫(yī)院博士生杜秀娟合作完成。該研究獲得了中科院腦智卓越中心徐華泰研究員和昆明醫(yī)科大學(xué)俞玨華教授的重要指導(dǎo)。中科院腦智卓越中心張?jiān)路肌问朔肌⒃梨谩⒎读┦垦芯可蹂\程、王若晴、周晨歡、王彥智，上海交大致遠(yuǎn)學(xué)院本科生劉雨婷、蔡子霖共同參與了此項(xiàng)研究。該研究還獲得了中科院腦智卓越中心光學(xué)平臺(tái)及胡謙博士、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)、電鏡技術(shù)平臺(tái)、基因編輯平臺(tái)和分子細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)的大力支持。該研究由中科院、科技部、國(guó)家自然基金委、上海市科委、上海市教委和中國(guó)博士后基金共同資助完成。
