近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院骨關(guān)節(jié)外科主任醫(yī)師岳冰課題組在國際著名學(xué)術(shù)期刊《生物活性材料》（Bioactive Materials)在線發(fā)表了關(guān)于利用臨床上經(jīng)典降壓藥非洛地平有效解決骨關(guān)節(jié)術(shù)后植入物耐藥菌生物膜感染的相關(guān)研究。該研究成果首次證明了非洛地平能夠聯(lián)合氨基糖苷類抗生素預(yù)防和清除植入物表面頑固的細(xì)菌生物膜，并殺滅可能存在的休眠細(xì)菌（持留菌）。這一研究發(fā)現(xiàn)可為關(guān)節(jié)假體周圍感染的預(yù)防與治療提供新思路。
近年來，隨著人口老齡化的加劇和醫(yī)療植入物的廣泛使用，關(guān)節(jié)假體周圍感染已成為骨科術(shù)后“災(zāi)難性的”并發(fā)癥之一，而與之相關(guān)的假體表面生物膜形成則是最棘手的難題。倘若再合并毒性較強(qiáng)的常見耐藥菌感染，如MRSA（耐甲氧西林的金葡菌）,患者的殘疾率和死亡率將會(huì)大幅增加。MRSA作為一種對(duì)臨床絕大部分抗生素具有廣譜耐藥的“超級(jí)細(xì)菌”，它可以產(chǎn)生多種耐藥蛋白，如氨基糖苷類抗生素修飾酶，從而逃避大多數(shù)抗生素的“打擊”。而耐藥菌一旦在假體表面形成生物膜，將會(huì)導(dǎo)致頑固性的反復(fù)感染。患者往往需要遭受多次手術(shù)清創(chuàng)、灌洗、引流和長期大劑量的抗生素治療。因此，如何有效預(yù)防和清除關(guān)節(jié)假體表面耐藥菌生物膜感染成為了提升手術(shù)效果、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。
在本研究中，岳冰課題組致力于探究關(guān)節(jié)假體表面耐藥菌生物膜的預(yù)防和清除。經(jīng)過多次實(shí)驗(yàn)，課題組發(fā)現(xiàn)了目前在臨床上廣泛使用的降血壓藥物非洛地平具有預(yù)防和清除耐藥菌生物膜的能力。生物膜抑制試驗(yàn)提示，僅需要1/8 MIC的非洛地平聯(lián)合1/8 MIC的慶大霉素，就可以產(chǎn)生較好的協(xié)同抗生物膜效果。在進(jìn)一步的生物膜清除試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)僅需要16倍MIC的非洛地平就可以清除假體表面已形成的生物膜；而如果僅使用傳統(tǒng)抗生素，即使是100倍MIC的慶大霉素也無法根除植入物表面的生物膜。
課題組進(jìn)一步通過分子機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)非洛地平能夠抑制氨基糖苷類抗生素修飾基因（aacA-aphD）的表達(dá)，從而增強(qiáng)慶大霉素等抗生素的抗菌效力，并通過過度激活ClpP蛋白酶的水解活性來破壞細(xì)菌的正常結(jié)構(gòu)。課題組還通過構(gòu)建動(dòng)物關(guān)節(jié)假體感染模型進(jìn)一步證明：相比單一用藥組（慶大霉素，萬古霉素，非洛地平中的任意一種），聯(lián)合用藥組（非洛地平+慶大霉素）可以降低植入物表面細(xì)菌數(shù)量100倍左右，降低植入物周圍軟組織細(xì)菌數(shù)量1000倍左右，對(duì)減輕MRSA引起的生物膜感染和炎癥反應(yīng)更為有效。
非洛地平聯(lián)合慶大霉素用藥方案的提出，將在關(guān)節(jié)假體耐藥菌生物膜感染的預(yù)防和清除方面具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，讓傳統(tǒng)抗生素能在術(shù)后感染的防治中能繼續(xù)發(fā)揮重要效果，有效減少因感染造成的外科清創(chuàng)次數(shù)，降低“特殊使用級(jí)”抗生素的依賴程度，切實(shí)為患者減輕痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院骨關(guān)節(jié)外科的張術(shù)濤博士和曲新華醫(yī)生為該論文的共同第一作者，岳冰主任醫(yī)師為通訊作者。
