銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚疾病，俗稱“牛皮癬”。銀屑病難以治愈、容易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者身心健康，且多伴有心血管疾病和慢性代謝疾病等并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，銀屑病的全球發(fā)病率約為2~3%，中國有約1000萬銀屑病患者。除傳統(tǒng)觀點(diǎn)中免疫細(xì)胞與表皮角質(zhì)形成細(xì)胞之間異常互作，外周感覺神經(jīng)系統(tǒng)在銀屑病發(fā)病中也扮演著重要作用。皮膚中神經(jīng)纖維損傷或神經(jīng)剔除，對(duì)銀屑病病人或小鼠類銀屑病癥狀均有一定緩解，但如何在臨床上通過靶向感覺神經(jīng)系統(tǒng)治療銀屑病及其具體機(jī)制鮮有報(bào)道。
2022年1月12日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所/上海市第一人民醫(yī)院臨床研究院王宏林團(tuán)隊(duì)在皮膚病學(xué)經(jīng)典期刊The Journal of Investigative Dermatology發(fā)表了題為“Lidocaine Ameliorates Psoriasis by Obstructing Pathogenic CGRP Signaling Mediated Sensory Neuron-Dendritic Cell Communication”的原創(chuàng)性研究成果，論文報(bào)道了麻醉藥物利多卡因治療銀屑病的臨床試驗(yàn)研究，并揭示了調(diào)控感覺神經(jīng)功能及其與樹突狀細(xì)胞之間互作機(jī)制，為銀屑病臨床治療提供了創(chuàng)新思路與方法（下圖）。
臨床上針對(duì)銀屑病的單抗類生物制劑藥物如anti-TNFα、anti-IL-23、anti-IL-17等，主要靶向免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞因子，并具有較好療效。然而此類藥物副作用大，患者停藥后病情易反彈。因此，深入探究及理解銀屑病進(jìn)展機(jī)制、探索銀屑病治療新方法亟待解決。
王宏林課題組致力于銀屑病領(lǐng)域基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究，聯(lián)合瑞金醫(yī)院麻醉治療科李啟芳副教授、于布為教授，合作建立了麻醉治療銀屑病的臨床-基礎(chǔ)研究團(tuán)隊(duì)。團(tuán)隊(duì)多處尋訪并得知山西省山陰縣人民醫(yī)院麻醉科醫(yī)生柳官（已退休）曾意外發(fā)現(xiàn)硬膜外麻醉病人術(shù)后銀屑病癥狀減輕，同時(shí)詳細(xì)了解治療過程、追溯病人臨床資料。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展了臨床試點(diǎn)研究，采用硬膜外注射利多卡因溶液對(duì)銀屑病患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)其治療效果顯著且療效持續(xù)24周不復(fù)發(fā)，同時(shí)無明顯副作用。
機(jī)制上，團(tuán)隊(duì)建立了大鼠硬膜外置管模型，發(fā)現(xiàn)硬膜外給藥利多卡因明顯改善大鼠類銀屑病皮膚炎癥，且其療效優(yōu)于anti-TNFα、托法替尼（JAK抑制劑）。通過外周神經(jīng)剔除，他們發(fā)現(xiàn)利多卡因作用于外周感覺神經(jīng)系統(tǒng)，并能顯著降低類銀屑病模型大鼠皮膚中感覺神經(jīng)纖維的異常增多。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，利多卡因通過抑制感覺神經(jīng)來源的神經(jīng)肽CGRP（Calcitonin Gene-Related Peptide）發(fā)揮作用，而皮內(nèi)注射外源性CGRP則加重類銀屑病表型。通過單細(xì)胞測(cè)序分析，他們確定了感覺神經(jīng)-CGRP下游響應(yīng)細(xì)胞——真皮樹突狀細(xì)胞（DC），即CGRP受體復(fù)合物基因特異性高表達(dá)于人銀屑病真皮DC中。利用感覺神經(jīng)-DC共培養(yǎng)體系，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)利多卡因直接作用于感覺神經(jīng)，抑制其CGRP分泌，進(jìn)而抑制DC中IL-23的表達(dá)。
該研究首次提出直接靶向感覺神經(jīng)治療銀屑病的創(chuàng)新性臨床策略，并揭示該療法中利多卡因?qū)Ω杏X神經(jīng)-CGRP-DC互作體系的調(diào)控作用，這為銀屑病的臨床治療提供了全新的思路與方法，表明靶向神經(jīng)-免疫crosstalk有望成為銀屑病等炎癥性疾病治療的關(guān)鍵點(diǎn)。
論文第一作者為王宏林教授團(tuán)隊(duì)博士生尹倩倩、孫力波，通訊作者為王宏林教授、李啟芳副教授以及于布為教授。該研究得到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院、附屬瑞金醫(yī)院和中南大學(xué)附屬湘雅醫(yī)院的大力支持，該研究同時(shí)受到國家自然科學(xué)基金原創(chuàng)探索計(jì)劃項(xiàng)目的重點(diǎn)資助。
