基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子細(xì)胞生物學(xué)系的賈浩副研究員等最近在Molecular Therapy雜志上發(fā)表了題為“LncRNA IFITM4P is activated through LPS/TLR4 and promotes immune escape by up-regulating PD-L1 via dual mechanism during oral carcinogenesis”的學(xué)術(shù)文章,。

口腔白斑?。╫ral leukoplakia）是最重要的口腔黏膜潛在惡性疾患之一,，上皮異常增生是其病理學(xué)特征,。世界衛(wèi)生組織將口腔黏膜癌前病變和癌前狀態(tài)歸為口腔黏膜潛在惡性疾患，口腔白斑病從單純上皮異常增生,、輕-中-重度上皮異常增生到惡變的各階段較明確,，而且口腔部位相對表淺易于觀測，可作為全身癌前病變的代表疾病,，是癌前病變發(fā)生發(fā)展的良好研究模型,。目前，藥物的局部,、全身治療與手術(shù),、激光、冷凍、光動力等療法均不能有效降低口腔白斑病的癌變率,，并且口腔白斑病還存在易復(fù)發(fā),、多發(fā)、多次癌變等臨床困境,。因此,，針對口腔白斑白斑病研發(fā)具有抑制和逆轉(zhuǎn)作用的全身用藥，特別是對于口腔黏膜具有區(qū)域化癌變潛能的患者,，具有重要的臨床意義和社會價值,。

研究人員利用口腔黏膜白斑病組織和口腔鱗癌組織樣本通過高通量篩選的方法，分析發(fā)現(xiàn)了PD-L1的表達(dá)水平隨著組織惡性程度的增加而升高,。局部炎癥明顯的口腔黏膜白斑病患者的惡性進(jìn)展更快,。在實驗中首次構(gòu)建了LPS（脂多糖）聯(lián)合4NQO誘導(dǎo)的【炎癥-口腔白斑小鼠模型】進(jìn)行治療研究，通過給患病小鼠注射PD-1抗體后,，發(fā)現(xiàn)PD-1抗體可以顯著阻斷口腔白斑惡性進(jìn)展,，令人驚喜的是，PD-1抗體對炎癥誘發(fā)的小鼠白斑惡性進(jìn)展模型具有更好的抑制效果,。

團(tuán)隊研究人員進(jìn)一步利用基因高通量篩選發(fā)現(xiàn)：相較于正常組織,，在人的口腔黏膜白斑病/鱗癌組織中長鏈非編碼RNA IFITM4P高表達(dá)，其表達(dá)水平隨著惡性程度的增加而升高,。研究還發(fā)現(xiàn)了非編碼RNA IFITM4P受LPS刺激后，可以進(jìn)行核質(zhì)穿梭,，具體的原因還不清楚,。在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，IFITM4P與SASH1形成復(fù)合體,，通過磷酸化激活了TAK1-NF-κB途徑,，NF-κB的入核促進(jìn)了PD-L1的表達(dá)。LPS的處理可以促進(jìn)IFITM4P的入核,，進(jìn)一步通過招募去甲基化酶KDM5A結(jié)合并抑制了PTEN的表達(dá),，進(jìn)而削弱了PTEN對PD-L1的抑制作用，上調(diào)了PD-L1的表達(dá),。IFITM4P通過胞質(zhì)和胞核兩種機(jī)制協(xié)同促進(jìn)了口腔白斑/鱗癌細(xì)胞中PD-L1的表達(dá),，促使口腔黏膜白斑病發(fā)生免疫逃逸。因此,，IFITM4P可作為早期診斷口腔黏膜白斑病惡變的指標(biāo),。同時團(tuán)隊研究人員利用動物模型也發(fā)現(xiàn)了IFITM4P高表達(dá)的荷瘤小鼠對PD-1單抗的響應(yīng)更好，可考慮將PD-1抗體作為治療高表達(dá)IFITM4P口腔黏膜白斑病的有效治療方式,。

附屬第九人民醫(yī)院口腔黏膜病科副主任醫(yī)生施琳俊,，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生化細(xì)胞系碩士生楊于權(quán)，博士生李夢瑩為該論文的共同第一作者,；基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的賈浩副研究員,，侯照遠(yuǎn)研究員及附屬第九人民醫(yī)院口腔黏膜病科沈雪敏主任醫(yī)師為該論文的共同通訊作者,。該研究工作還得到了國家自然科學(xué)基金、上海市科技啟明星,，上海市科委等經(jīng)費(fèi)的資助,。