2月19日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉俊嶺教授團隊樊雪梅副研究員等在Blood上發(fā)表了題為Inhibition of LDHA to Induce EEF2 Release Enhances Thrombocytopoiesis的文章。該項研究首次揭示了乳酸脫氫酶A（LDHA）在巨核細胞分化和血小板生成中的重要作用，并提示靶向LDHA與真核翻譯延伸因子2（eEF2）的相互作用可以用于治療血小板減少癥。
血小板是一種哺乳動物特有的血細胞，主要發(fā)揮止血功能，并且在傷口愈合、血管穩(wěn)態(tài)維持、血栓形成、腫瘤轉(zhuǎn)移、器官移植排斥和機體防御等生理病理過程中發(fā)揮重要作用。血小板是由造血干細胞定向分化為巨核細胞祖細胞并通過增殖，成熟和終末分化等過程形成。一個健康人每天約可產(chǎn)生1200億個血小板，巨核細胞持續(xù)分化是維持體內(nèi)血小板水平的主要機制。巨核細胞發(fā)育和血小板生成異常會導(dǎo)致血小板減少癥或血小板增多癥的發(fā)生，造成出血或血栓疾病的發(fā)生，嚴(yán)重危害人類健康。
血小板糖代謝以無氧酵解產(chǎn)生乳酸為主，乳酸脫氫酶（LDH）恰恰是糖酵解過程中的關(guān)鍵酶。研究人員構(gòu)建了巨核細胞/血小板特異性LdhA敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)LdhA敲除小鼠的血小板數(shù)量增加，巨核細胞成熟和前血小板生成顯著加快。有趣的是，LDHA敲除雖然使糖酵解產(chǎn)物乳酸的產(chǎn)生大大降低，但其在巨核細胞成熟和血小板生成中的作用并不依賴于乳酸。進一步的機制研究表明，LDHA與細胞質(zhì)中的真核翻譯延伸因子2 (eEF2)相互作用，抑制eEF2參與核糖體的翻譯，并且其相互作用依賴于LDHA輔酶-NADH。NADH競爭性LDHA抑制劑可將eEF2從“LDHA池”中釋放出來，更多eEF2定位到核糖體，上調(diào)翻譯，促進巨核細胞成熟和血小板的產(chǎn)生。研究人員最后利用動物模型對應(yīng)用LDHA抑制劑stiripentol治療血小板減少癥的有效性進行了探索，發(fā)現(xiàn)不僅單獨使用stiripentol可促進體內(nèi)外血小板的產(chǎn)生，stiripentol與臨床ITP治療藥物romiplostim聯(lián)合使用也大大增強了romiplostim促血小板產(chǎn)生的能力。本研究揭示了LDHA的新功能和作用機制，并可能作為血小板減少癥治療的潛在靶點。
劉俊嶺教授團隊博士研究生陳琪迪為本文的第一作者，樊雪梅副研究員、劉俊嶺教授、齊魯醫(yī)院侯宇教授為共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃，國家杰出青年科學(xué)基金，國家自然科學(xué)基金重點項目、面上項目，重大研究計劃集成項目等多項資金的大力資助。
