3月3日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李乾研究員團(tuán)隊(duì)在分子進(jìn)化生物學(xué)國(guó)際知名期刊Molecular Biology and Evolution的3月刊上發(fā)表了題為“Evolution of brain-expressed biogenic amine receptors into olfactory trace amine-associated receptors”的研究論文，在本研究中，研究人員系統(tǒng)深入地解析了一類嗅覺(jué)受體家族-痕量胺相關(guān)受體（Trace Amine-Associated Receptor，TAAR）的進(jìn)化起源、進(jìn)化歷史以及識(shí)別配體的共進(jìn)化過(guò)程。
TAAR屬于G蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptor，GPCR）家族，在小鼠中有15個(gè)成員，人類中有6個(gè)成員，而硬骨魚類則有大量TAAR成員，例如斑馬魚有接近110個(gè)成員。TAAR最初是作為痕量胺的受體被發(fā)現(xiàn)的，所謂痕量胺是結(jié)構(gòu)上類似于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（例如多巴胺和5-羥色胺）但在大腦中濃度相對(duì)較低的胺類分子，這些痕量胺分子包括苯乙胺、色胺、酪胺、章魚胺等（圖1），是大腦內(nèi)氨基酸的代謝產(chǎn)物。隨后的研究發(fā)現(xiàn)TAAR家族中只有TAAR1在大腦中表達(dá)，能感知大腦內(nèi)痕量胺進(jìn)而調(diào)節(jié)多巴胺能和5-羥色胺能神經(jīng)元的興奮性及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放，稱為非嗅覺(jué)TAAR；而其他TAAR則在嗅覺(jué)系統(tǒng)的嗅上皮組織（Main Olfactory Epithelium，MOE）中高表達(dá)，識(shí)別生物體釋放到體外或者環(huán)境中的揮發(fā)性胺類氣味分子，介導(dǎo)動(dòng)物本能的嗅覺(jué)相關(guān)行為，稱為嗅覺(jué)TAAR。然而，TAAR的進(jìn)化起源仍不清楚，其在不同物種中進(jìn)化的歷程也有待深入研究，更重要的是，大部分TAAR仍是孤兒受體（配體未知），這也限制了對(duì)這些TAAR相關(guān)功能的進(jìn)一步探索。
圖1.部分痕量胺分子及其化學(xué)結(jié)構(gòu)式
該研究首先通過(guò)生物信息手段獲取了48種脊椎動(dòng)物（包括無(wú)頜脊椎動(dòng)物如七鰓鰻、軟骨魚類如鯊魚、真骨魚類如斑馬魚、全骨魚類如斑點(diǎn)雀鱔、肉鰭魚類如腔棘魚、兩棲類如爪蟾、爬行類如鱷魚、哺乳類如小鼠等）的702個(gè)TAAR和TARL（TAAR-like，TAAR類似受體）序列，并用這些序列構(gòu)建系統(tǒng)進(jìn)化樹。研究顯示TAAR和TARL源自祖先HTR4（5-羥色胺受體4）基因，而TARL也分成了兩個(gè)進(jìn)化枝：一個(gè)是七鰓鰻特異的進(jìn)化枝（該研究將其命名為TARLL，最后一個(gè)L代表Lamprey七鰓鰻），另一個(gè)是有頜脊椎動(dòng)物的TARL（仍稱為TARL）。此外，TAAR分成了包含Ia、Ib、II和III的4四個(gè)不同的分枝（圖2）。研究人員接著對(duì)不同種屬的TAAR和TARL受體進(jìn)行了高通量配體篩選實(shí)驗(yàn)，共計(jì)克隆了來(lái)自22個(gè)物種的248個(gè)TAAR受體、8個(gè)TARL受體、28個(gè)TARLL受體和2個(gè)HTR4，然后通過(guò)高通量配體篩選，成功鑒定出了61個(gè)孤兒TAAR和孤兒TARL（來(lái)自七鰓鰻、鯊魚、硬骨魚、肉鰭魚、爬行動(dòng)物和哺乳動(dòng)物）的配體，并發(fā)現(xiàn)了2個(gè)HTR4的新配體。通過(guò)整合上述進(jìn)化分析、新配體發(fā)現(xiàn)以及進(jìn)一步的受體表達(dá)譜分析，該研究提出一個(gè)受體及其配體共進(jìn)化的模型：HTR4、有頜脊椎動(dòng)物的TARL和非嗅覺(jué)TAAR1在大腦中表達(dá)，識(shí)別腦內(nèi)的痕量胺乃至一些單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，是發(fā)揮大腦功能的“大腦胺類受體”；而七鰓鰻TARLL和嗅覺(jué)TAAR表達(dá)在嗅覺(jué)系統(tǒng)中，識(shí)別生物體釋放到體外或者環(huán)境中的胺類氣味分子，是發(fā)揮嗅覺(jué)功能的“嗅覺(jué)胺類受體”（圖2）。總之，該研究系統(tǒng)地刻畫了TAAR嗅覺(jué)受體及其配體在物種進(jìn)化進(jìn)程中的全景圖，為理解感覺(jué)系統(tǒng)的其它受體/通道家族及其配體的共進(jìn)化提供了新視角。
圖2.模式圖顯示TAAR和TARL均起源于HTR4祖先基因，且根據(jù)表達(dá)模式和結(jié)合配體相似性可以分為兩大類型：“大腦胺類受體”和“嗅覺(jué)胺類受體”
該研究的藝術(shù)化圖解（圖3）：在西游記中，一塊靈石經(jīng)過(guò)千年吸收日月精華，孵育出了孫悟空，他之后學(xué)會(huì)了72變，在打斗中可以拔出身上的毫毛變出很多分身，從而變得非常強(qiáng)大。非常類似，該研究發(fā)現(xiàn)TAAR受體（畫中的孫悟空）從大腦（畫中的石頭）中HTR4祖先基因進(jìn)化而來(lái)，在漫長(zhǎng)的進(jìn)化進(jìn)程中，TAAR受體經(jīng)過(guò)基因復(fù)制和突變產(chǎn)生了更多的家族成員（畫中多個(gè)小的孫悟空分身），并開始在嗅覺(jué)系統(tǒng)（畫中佛祖的鼻子）中表達(dá)，進(jìn)而形成了一類強(qiáng)大的嗅覺(jué)子系統(tǒng)，特異識(shí)別胺類氣味分子，介導(dǎo)動(dòng)物的嗅覺(jué)相關(guān)本能行為。
圖3.該研究的藝術(shù)化圖解，創(chuàng)意來(lái)自《西游記》
醫(yī)學(xué)院博士生/博士后郭玲娜（與東南大學(xué)柴人杰課題組聯(lián)合培養(yǎng)）、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)五年制（英文班）2018級(jí)本科生戴文軒和博士生徐崢嶸（與南京大學(xué)高下課題組聯(lián)合培養(yǎng)）為該論文共同第一作者，李乾研究員和東南大學(xué)柴人杰教授為該論文共同通訊作者。該工作還得到了美國(guó)康奈爾大學(xué)的Eliot T. Miller教授、德國(guó)馬普研究所的Maude W. Baldwin教授和梁俏儀博士研究生的大力支持和幫助，并受到國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)青/面上項(xiàng)目、科技部“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目、上海市科委、上海市教委和上海市教育發(fā)展基金會(huì)項(xiàng)目的資助。
