3月3日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李乾研究員團隊在分子進化生物學(xué)國際知名期刊Molecular Biology and Evolution的3月刊上發(fā)表了題為“Evolution of brain-expressed biogenic amine receptors into olfactory trace amine-associated receptors”的研究論文,，在本研究中，研究人員系統(tǒng)深入地解析了一類嗅覺受體家族-痕量胺相關(guān)受體（Trace Amine-Associated Receptor,，TAAR）的進化起源,、進化歷史以及識別配體的共進化過程。
TAAR屬于G蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptor,，GPCR）家族,，在小鼠中有15個成員,，人類中有6個成員，而硬骨魚類則有大量TAAR成員,，例如斑馬魚有接近110個成員,。TAAR最初是作為痕量胺的受體被發(fā)現(xiàn)的，所謂痕量胺是結(jié)構(gòu)上類似于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（例如多巴胺和5-羥色胺）但在大腦中濃度相對較低的胺類分子,，這些痕量胺分子包括苯乙胺,、色胺、酪胺,、章魚胺等（圖1）,，是大腦內(nèi)氨基酸的代謝產(chǎn)物。隨后的研究發(fā)現(xiàn)TAAR家族中只有TAAR1在大腦中表達,，能感知大腦內(nèi)痕量胺進而調(diào)節(jié)多巴胺能和5-羥色胺能神經(jīng)元的興奮性及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放,，稱為非嗅覺TAAR,；而其他TAAR則在嗅覺系統(tǒng)的嗅上皮組織（Main Olfactory Epithelium,，MOE）中高表達，識別生物體釋放到體外或者環(huán)境中的揮發(fā)性胺類氣味分子,，介導(dǎo)動物本能的嗅覺相關(guān)行為,，稱為嗅覺TAAR,。然而，TAAR的進化起源仍不清楚,，其在不同物種中進化的歷程也有待深入研究,，更重要的是，大部分TAAR仍是孤兒受體（配體未知）,，這也限制了對這些TAAR相關(guān)功能的進一步探索,。
圖1.部分痕量胺分子及其化學(xué)結(jié)構(gòu)式
該研究首先通過生物信息手段獲取了48種脊椎動物（包括無頜脊椎動物如七鰓鰻、軟骨魚類如鯊魚,、真骨魚類如斑馬魚,、全骨魚類如斑點雀鱔、肉鰭魚類如腔棘魚,、兩棲類如爪蟾、爬行類如鱷魚,、哺乳類如小鼠等）的702個TAAR和TARL（TAAR-like,，TAAR類似受體）序列，并用這些序列構(gòu)建系統(tǒng)進化樹,。研究顯示TAAR和TARL源自祖先HTR4（5-羥色胺受體4）基因,，而TARL也分成了兩個進化枝：一個是七鰓鰻特異的進化枝（該研究將其命名為TARLL，最后一個L代表Lamprey七鰓鰻）,，另一個是有頜脊椎動物的TARL（仍稱為TARL）,。此外,，TAAR分成了包含Ia、Ib,、II和III的4四個不同的分枝（圖2）,。研究人員接著對不同種屬的TAAR和TARL受體進行了高通量配體篩選實驗，共計克隆了來自22個物種的248個TAAR受體,、8個TARL受體,、28個TARLL受體和2個HTR4，然后通過高通量配體篩選,，成功鑒定出了61個孤兒TAAR和孤兒TARL（來自七鰓鰻,、鯊魚、硬骨魚,、肉鰭魚,、爬行動物和哺乳動物）的配體，并發(fā)現(xiàn)了2個HTR4的新配體,。通過整合上述進化分析,、新配體發(fā)現(xiàn)以及進一步的受體表達譜分析，該研究提出一個受體及其配體共進化的模型：HTR4,、有頜脊椎動物的TARL和非嗅覺TAAR1在大腦中表達,，識別腦內(nèi)的痕量胺乃至一些單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，是發(fā)揮大腦功能的“大腦胺類受體”,；而七鰓鰻TARLL和嗅覺TAAR表達在嗅覺系統(tǒng)中,，識別生物體釋放到體外或者環(huán)境中的胺類氣味分子，是發(fā)揮嗅覺功能的“嗅覺胺類受體”（圖2）,?？傊撗芯肯到y(tǒng)地刻畫了TAAR嗅覺受體及其配體在物種進化進程中的全景圖,，為理解感覺系統(tǒng)的其它受體/通道家族及其配體的共進化提供了新視角,。
圖2.模式圖顯示TAAR和TARL均起源于HTR4祖先基因，且根據(jù)表達模式和結(jié)合配體相似性可以分為兩大類型：“大腦胺類受體”和“嗅覺胺類受體”
該研究的藝術(shù)化圖解（圖3）：在西游記中,，一塊靈石經(jīng)過千年吸收日月精華,，孵育出了孫悟空，他之后學(xué)會了72變,，在打斗中可以拔出身上的毫毛變出很多分身,，從而變得非常強大。非常類似,，該研究發(fā)現(xiàn)TAAR受體（畫中的孫悟空）從大腦（畫中的石頭）中HTR4祖先基因進化而來,，在漫長的進化進程中，TAAR受體經(jīng)過基因復(fù)制和突變產(chǎn)生了更多的家族成員（畫中多個小的孫悟空分身）,，并開始在嗅覺系統(tǒng)（畫中佛祖的鼻子）中表達,，進而形成了一類強大的嗅覺子系統(tǒng),，特異識別胺類氣味分子，介導(dǎo)動物的嗅覺相關(guān)本能行為,。
圖3.該研究的藝術(shù)化圖解,，創(chuàng)意來自《西游記》
醫(yī)學(xué)院博士生/博士后郭玲娜（與東南大學(xué)柴人杰課題組聯(lián)合培養(yǎng)）、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)五年制（英文班）2018級本科生戴文軒和博士生徐崢嶸（與南京大學(xué)高下課題組聯(lián)合培養(yǎng)）為該論文共同第一作者,，李乾研究員和東南大學(xué)柴人杰教授為該論文共同通訊作者,。該工作還得到了美國康奈爾大學(xué)的Eliot T. Miller教授、德國馬普研究所的Maude W. Baldwin教授和梁俏儀博士研究生的大力支持和幫助,，并受到國家自然科學(xué)基金優(yōu)青/面上項目,、科技部“腦科學(xué)與類腦研究”重大項目、上海市科委,、上海市教委和上海市教育發(fā)展基金會項目的資助,。
