肝損傷和細胞死亡是所有肝臟疾病的共同特征,。肝移植是終末期肝病的一種既定的治療方法。然而,，由于器官移植的技術(shù)特征,，肝移植過程中的缺血/再灌注損傷（Hepatic ischemia-reperfusion，I/R）是肝臟外科手術(shù)過程中最具有挑戰(zhàn)性的問題之一,，其可誘發(fā)肝細胞損傷進而導(dǎo)致嚴重的細胞死亡,。鐵死亡（ferroptosis）作為一種鐵離子依賴的新型細胞程序性死亡，以鐵穩(wěn)態(tài)（iron homeostasis）的破壞和脂質(zhì)活性氧(reactive oxygen species, ROS)的積累為主要特征?，F(xiàn)有的研究證明,，鐵死亡廣泛參與氧化應(yīng)激引起的多種相關(guān)疾病，包括缺血再灌注損傷和神經(jīng)退行性疾病等,。然而,，目前對于鐵死亡在病理過程中的分子機制和生物學(xué)功能仍不明確。
3月8日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系張晶課題組聯(lián)合鐘清課題組以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院夏強團隊在國際知名期刊Cell Death & Differentiation上發(fā)表了題為Ubiquitin ligase E3 HUWE1/MULE targets transferrin receptor for degradation and suppresses ferroptosis in acute liver injury的研究論文,。在本研究中，研究人員系統(tǒng)深入地解析了急性肝損傷過程中鐵死亡關(guān)鍵蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白受體TfR1的泛素化修飾調(diào)控,，并為臨床上緩解肝移植過程中的急性肝損傷提供新的思路,。
張晶課題組2019年成立以來，一直致力于研究氧化應(yīng)激壞死包括鐵死亡的分子機制以及對人類疾病的影響,。在本研究中,，研究人員通過分析仁濟醫(yī)院肝移植科夏強團隊提供的肝移植臨床樣本，發(fā)現(xiàn)在肝移植之后泛素化連接酶E3 Huwe1/Mule在蛋白及mRNA水平出現(xiàn)了顯著的下調(diào),，提示了Huwe1/Mule對肝移植的重要影響,。為了明確Huwe1/Mule在肝臟缺血再灌注急性損傷過程中的作用，研究人員構(gòu)建了Huwe1肝臟特異性敲除小鼠（Huwe1fl/fl;Alb-Cre）并建立小鼠肝臟缺血再灌注模型,，檢測了鐵死亡的一系列相關(guān)指標(biāo),，其結(jié)果證明了Huwe1/Mule的肝臟特異性敲除加劇了急性肝損傷中鐵死亡的發(fā)生以及鐵離子的沉積。同時,，研究人員利用不同種類鐵死亡誘導(dǎo)劑處理Huwe1/Mule的野生型和敲除的小鼠成纖維細胞和小鼠原代肝細胞,，發(fā)現(xiàn)Huwe1的缺失確實能顯著加劇鐵死亡的發(fā)生。進一步地,，通過免疫共沉淀聯(lián)合質(zhì)譜分析,，研究人員鑒定了轉(zhuǎn)鐵蛋白受體家族蛋白TfR1是Huwe1/Mule的潛在下游底物。TfR1是鐵代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,，它是一種II型跨膜糖蛋白,，通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用（endocytosis）實現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵-鐵復(fù)合物的內(nèi)化，從而為細胞提供鐵,。TfR1的化學(xué)和遺傳抑制可顯著減輕Huwe1/Mule敲除細胞和肝臟特異性敲除小鼠的鐵死亡以及肝損傷,。這些結(jié)果表明,，Huwe1是一種新的肝臟缺血再灌注損傷的保護因子，通過Huwe1介導(dǎo)的TfR1泛素化和降解可顯著抑制鐵死亡,。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院2020級博士研究生吳妍和助理研究員焦慧科,，岳揚波以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院何康博士為該論文的共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張晶,、鐘清,、岳揚波以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院夏強為該論文的共同通訊作者。
