肝損傷和細(xì)胞死亡是所有肝臟疾病的共同特征。肝移植是終末期肝病的一種既定的治療方法。然而，由于器官移植的技術(shù)特征，肝移植過程中的缺血/再灌注損傷（Hepatic ischemia-reperfusion，I/R）是肝臟外科手術(shù)過程中最具有挑戰(zhàn)性的問題之一，其可誘發(fā)肝細(xì)胞損傷進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞死亡。鐵死亡（ferroptosis）作為一種鐵離子依賴的新型細(xì)胞程序性死亡，以鐵穩(wěn)態(tài)（iron homeostasis）的破壞和脂質(zhì)活性氧(reactive oxygen species, ROS)的積累為主要特征。現(xiàn)有的研究證明，鐵死亡廣泛參與氧化應(yīng)激引起的多種相關(guān)疾病，包括缺血再灌注損傷和神經(jīng)退行性疾病等。然而，目前對于鐵死亡在病理過程中的分子機(jī)制和生物學(xué)功能仍不明確。
3月8日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系張晶課題組聯(lián)合鐘清課題組以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院夏強(qiáng)團(tuán)隊在國際知名期刊Cell Death & Differentiation上發(fā)表了題為Ubiquitin ligase E3 HUWE1/MULE targets transferrin receptor for degradation and suppresses ferroptosis in acute liver injury的研究論文。在本研究中，研究人員系統(tǒng)深入地解析了急性肝損傷過程中鐵死亡關(guān)鍵蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白受體TfR1的泛素化修飾調(diào)控，并為臨床上緩解肝移植過程中的急性肝損傷提供新的思路。
張晶課題組2019年成立以來，一直致力于研究氧化應(yīng)激壞死包括鐵死亡的分子機(jī)制以及對人類疾病的影響。在本研究中，研究人員通過分析仁濟(jì)醫(yī)院肝移植科夏強(qiáng)團(tuán)隊提供的肝移植臨床樣本，發(fā)現(xiàn)在肝移植之后泛素化連接酶E3 Huwe1/Mule在蛋白及mRNA水平出現(xiàn)了顯著的下調(diào)，提示了Huwe1/Mule對肝移植的重要影響。為了明確Huwe1/Mule在肝臟缺血再灌注急性損傷過程中的作用，研究人員構(gòu)建了Huwe1肝臟特異性敲除小鼠（Huwe1fl/fl;Alb-Cre）并建立小鼠肝臟缺血再灌注模型，檢測了鐵死亡的一系列相關(guān)指標(biāo)，其結(jié)果證明了Huwe1/Mule的肝臟特異性敲除加劇了急性肝損傷中鐵死亡的發(fā)生以及鐵離子的沉積。同時，研究人員利用不同種類鐵死亡誘導(dǎo)劑處理Huwe1/Mule的野生型和敲除的小鼠成纖維細(xì)胞和小鼠原代肝細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Huwe1的缺失確實能顯著加劇鐵死亡的發(fā)生。進(jìn)一步地，通過免疫共沉淀聯(lián)合質(zhì)譜分析，研究人員鑒定了轉(zhuǎn)鐵蛋白受體家族蛋白TfR1是Huwe1/Mule的潛在下游底物。TfR1是鐵代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它是一種II型跨膜糖蛋白，通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用（endocytosis）實現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵-鐵復(fù)合物的內(nèi)化，從而為細(xì)胞提供鐵。TfR1的化學(xué)和遺傳抑制可顯著減輕Huwe1/Mule敲除細(xì)胞和肝臟特異性敲除小鼠的鐵死亡以及肝損傷。這些結(jié)果表明，Huwe1是一種新的肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)因子，通過Huwe1介導(dǎo)的TfR1泛素化和降解可顯著抑制鐵死亡。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院2020級博士研究生吳妍和助理研究員焦慧科，岳揚波以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院何康博士為該論文的共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張晶、鐘清、岳揚波以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院夏強(qiáng)為該論文的共同通訊作者。
