新煙堿類農(nóng)藥（Neonicotinoids insecticides，NEOs）是在煙堿結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上研發(fā)的一種新興農(nóng)藥，有著高效性、廣譜性及良好的光穩(wěn)定性。2014年，NEOs占據(jù)了農(nóng)藥市場25%以上的份額，并逐步取代了有機磷和擬除蟲菊酯類等傳統(tǒng)農(nóng)藥。因其特殊的殺蟲作用機制，NEOs被認為對非靶標(biāo)生物具有低毒性。然而近年來有大量動物研究發(fā)現(xiàn)，NEOs仍會對哺乳動物造成不良健康危害，如神經(jīng)毒性、生殖毒性、內(nèi)分泌干擾等，因此其對人體的不良健康效應(yīng)值得關(guān)注。雖然動物實驗發(fā)現(xiàn)孕期NEOs暴露會與不良出生結(jié)局的關(guān)系，但是目前流行病學(xué)研究仍較為有限。
胎兒期和出生后的生命早期是人體生長發(fā)育的關(guān)鍵時期，易受到環(huán)境暴露的不利影響。此外，雖然NEOs毒性效應(yīng)的潛在機制研究較少且尚不清晰，但是體內(nèi)外研究提示氧化應(yīng)激是其重要的通路之一。因此，孕期NEOs暴露與出生結(jié)局的關(guān)系及氧化應(yīng)激在其中的作用值得關(guān)注。
上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院田英、高宇課題組，于2022年3月在環(huán)境科學(xué)領(lǐng)域知名期刊《國際環(huán)境》（Environment International）在線發(fā)表題為“Prenatal Neonicotinoid Insecticides Exposure, Oxidative Stress, and Birth Outcomes”的論文（將于五月刊第163期正式刊出），探討了孕期NEOs暴露與出生結(jié)局之間的關(guān)系及氧化應(yīng)激潛在的中介效應(yīng)。
本研究基于在山東萊州灣地區(qū)建立的萊州灣出生隊列（Laizhou Wan Birth Cohort，LWBC），共納入296對母子對，研究人員在母親孕晚期收集母親的尿液樣本檢測NEOs水平和氧化應(yīng)激標(biāo)志物8-羥基脫氧鳥苷（8-hydroxy-2’-deoxyguanosine，8-OHdG）水平。新生兒出生結(jié)局來源于醫(yī)療住院數(shù)據(jù)，主要包括：出生體重、出生身長、出生頭圍、孕周等。采用多元線性回歸模型分析產(chǎn)前NEOs暴露與出生結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)，并進行了8-OHdG的中介效應(yīng)分析。
在所檢測的5種NEOs原物及代謝物中，6-CN的暴露水平最高，肌酐校正后的濃度中位數(shù)為9.58 μg/g。與國內(nèi)外一般人群相比，孕婦NEOs原物（IMI、ACE）暴露水平相對較低，而代謝物水平較高（ND-ACE、6-CN、2CTCA）。本研究發(fā)現(xiàn)，孕晚期IMI、ACE水平每增加兩倍，出生頭圍分別減少0.56 cm (95% CI: -0.93, -0.19), 0.71 cm (95% CI: -1.10, -0.31)。性別分層后發(fā)現(xiàn)，在男孩中，孕晚期IMI、ACE暴露水平與出生頭圍顯著負相關(guān)；在女孩中，孕晚期5種NEOs原物及代謝物與出生頭圍皆呈顯著正相關(guān)。
表1孕婦孕晚期NEOs及8-OHdG水平與出生結(jié)局的關(guān)系
圖1孕婦孕晚期NEOs暴露水平與出生結(jié)局的關(guān)系（性別分層）
進一步進行中介效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)（圖2），8-OHdG介導(dǎo)了IMI、2CTCA、ND-ACE和出生頭圍的負相關(guān)關(guān)系，中介占比分別為38.5%、65.5%、65.1%。性別分層后發(fā)現(xiàn)，在女孩中，8-OHdG介導(dǎo)了IMI、2CTCA、ND-ACE與出生頭圍的負相關(guān)關(guān)系，中介占比分別為28.9%、31.0%、31.4%。在男孩中未發(fā)現(xiàn)顯著的中介效應(yīng)。
圖2 8-OHdG在孕期NEOs暴露水平與出生頭圍中的中介分析
圖3在女孩中，8-OHdG在孕期NEOs暴露水平與出生頭圍中的中介分析
盡管越來越多的學(xué)者開始關(guān)注不同人群中NEOs的暴露水平，但關(guān)于孕婦NEOs暴露評估研究仍十分有限。本研究基于前瞻性出生隊列，發(fā)現(xiàn)孕婦尿液中NEOs普遍檢出，NEOs原物暴露水平較其他人群低，而代謝物水平則相對較高。本研究發(fā)現(xiàn)孕期NEOs暴露水平可能影響新生兒出生頭圍，而出生頭圍又與子代神經(jīng)發(fā)育關(guān)系密切，且胎兒期是人體神經(jīng)發(fā)育的敏感期，因此孕期NEOs暴露水平與子代神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的關(guān)聯(lián)性值得進一步關(guān)注。本研究還發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激部分介導(dǎo)了NEOs與出生頭圍的關(guān)聯(lián)，為NEOs潛在生物學(xué)機制的探索提供了額外證據(jù)。上述關(guān)聯(lián)皆有性別差異，提示NEOs毒性效應(yīng)可能存在性別二態(tài)性。此外，本研究建立了一系列敏感性分析（如剔除低出生體重兒、早產(chǎn)兒、使用逆概率加權(quán)等），證明了結(jié)果較為穩(wěn)健。然而由于有限的樣本量，本研究相關(guān)結(jié)論尚需要在大型出生隊列研究中進一步證實。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院2019級碩士研究生潘承諭和中國科技大學(xué)余晉霞為該論文共同第一作者，上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院高宇教授和田英教授為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金和上海市科委等項目的資助。
