3月26日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院-上海市免疫學(xué)研究所李華兵研究員團(tuán)隊(duì)在Science Advances雜志在線發(fā)表了題為m6A mRNA modification maintains colonic epithelial cell homeostasis via NF-κB-mediated anti-apoptotic pathway的研究論文,，該研究表明m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL14在結(jié)腸上皮細(xì)胞發(fā)育,、凋亡和自發(fā)性結(jié)腸炎中起到以往未被發(fā)現(xiàn)的重要作用-可以促進(jìn)結(jié)腸上皮發(fā)育、維持腸道上皮穩(wěn)態(tài)并抑制結(jié)腸炎的發(fā)生,。
在本研究中,，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腸上皮m6A敲除小鼠（Mettl14fl/flVillinCre）在幼年時(shí)期，其體重,、結(jié)腸長度均明顯下調(diào),，并帶有嚴(yán)重的腹瀉癥狀。在成年小鼠中進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸組織穩(wěn)態(tài)和結(jié)構(gòu)破壞,，杯狀細(xì)胞大量丟失,，免疫細(xì)胞浸潤，進(jìn)而發(fā)生了嚴(yán)重的結(jié)腸炎,。通過單細(xì)胞測序,、細(xì)胞免疫熒光染色、腸道類器官培養(yǎng)等實(shí)驗(yàn)分析小周齡小鼠發(fā)現(xiàn),，m6A敲除抑制了結(jié)腸體外類器官形成率和生長速度,，結(jié)腸干細(xì)胞、杯狀細(xì)胞等細(xì)胞數(shù)量和特異性標(biāo)志物表達(dá)均顯著下調(diào),，提示m6A可能通過調(diào)控腸道干細(xì)胞的功能來影響結(jié)腸上皮的發(fā)育和穩(wěn)態(tài),。此外，小周齡小鼠結(jié)腸組織行Ki67,、TUNEL,、Cleaved caspase-3染色和上皮細(xì)胞全基因組測序等實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Mettl14敲除靶向上調(diào)了Nfkbia的表達(dá),，進(jìn)而抑制NF-κB介導(dǎo)的抗凋亡途徑,，促進(jìn)了腸上皮細(xì)胞和干細(xì)胞的凋亡。隨后,，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了腸道上皮干細(xì)胞Mettl14條件性敲除小鼠（Mettl14fl/flLgr5CreERT）,，運(yùn)用葡聚糖硫酸鈉鹽（Dextran Sulfate Sodium Salt, DSS）和細(xì)胞凋亡免疫熒光染色，進(jìn)一步證實(shí)了Mettl14缺失促進(jìn)腸道炎癥發(fā)生和Lgr5+干細(xì)胞的凋亡,。綜上所述,，該研究揭示了m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL14在結(jié)腸上皮細(xì)胞發(fā)育、穩(wěn)態(tài)維持及炎癥發(fā)生中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用,。
圖. m6A/METTL14通過靶向調(diào)控Nfkbia/NF-κB信號通路,，在結(jié)腸干細(xì)胞的自我更新和炎癥中發(fā)揮重要調(diào)控作用
據(jù)悉，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所博士后章婷（已出站）和丁陳波,，以及技術(shù)員陳慧芳為本論文的共同第一作者,，上海市免疫學(xué)研究所李華兵研究員,、耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Richard Flavell院士、暨南大學(xué)附屬珠海市人民醫(yī)院占美曉主任及上海市免疫學(xué)研究所博士后丁陳波為該文的共同通訊作者,。
李華兵課題組深入系統(tǒng)地研究RNA修飾如何調(diào)控免疫細(xì)胞的功能以及在腸道炎癥和腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用,，相關(guān)研究成果以最后通訊或共同通訊作者發(fā)表在國際權(quán)威雜志Cell Research、Science Advances（3篇）,、Nature Communications,、Molecular Cancer、Immunity,、PNAS等一系列雜志上,。課題組詳細(xì)情況參考實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)頁：https://hua-binglilab.com/課題組需更多優(yōu)秀的人才（包括博士后和技術(shù)員）加入團(tuán)隊(duì)共同推進(jìn)相關(guān)課題的進(jìn)展，將為課題組各位成員提供上海地區(qū)最優(yōu)待遇,、最佳平臺和發(fā)展前景,。
