4月12日,，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程金科教授實(shí)驗(yàn)室在Cell Reports發(fā)表了題為“SENP1-Sirt3 signaling promotes α-ketoglutarate production during M2 macrophage polarization” 的研究論文,，報(bào)道了SENP1-Sirt3信號(hào)軸通過(guò)調(diào)控谷氨酰胺代謝促進(jìn)α酮戊二酸產(chǎn)生和巨噬細(xì)胞M2型極化的新機(jī)制,。
巨噬細(xì)胞是機(jī)體固有免疫系統(tǒng)重要成員之一，參與病原體識(shí)別和清除,，抗原遞呈和T細(xì)胞活化,，啟動(dòng)組織損傷修復(fù)以及調(diào)控代謝和腫瘤等疾病的微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。巨噬細(xì)胞在不同的信號(hào)激活后形成不同的活化狀態(tài),，典型的有促進(jìn)炎癥反應(yīng)的M1型和抑制炎癥反應(yīng)的M2型,。M1型巨噬細(xì)胞主要通過(guò)產(chǎn)生活性氧和活性氮以及諸多促炎因子，清除病原體、凋亡/壞死細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞,，是經(jīng)典的巨噬細(xì)胞活化形式,；而M2型巨噬細(xì)胞由于能夠抑制炎癥和免疫反應(yīng)，在組織損傷修復(fù)和抗腫瘤免疫調(diào)控等方面有重要作用,，近年來(lái)倍數(shù)關(guān)注,。對(duì)于調(diào)控巨噬細(xì)胞M2型極化的信號(hào)通路有許多研究，但由于其復(fù)雜性,，到目前依然有許多調(diào)控分子與作用機(jī)制未解,。
程金科教授實(shí)驗(yàn)室于2019年報(bào)道了SENP1-Sirt3軸在細(xì)胞線粒體代謝應(yīng)激反應(yīng)中的關(guān)鍵調(diào)控作用，是細(xì)胞代謝可塑性和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持的重要信號(hào)通路（MolecularCell,， 2019）,。SENP1-Sirt3軸通過(guò)調(diào)控脂肪酸氧化磷酸化代謝促進(jìn)記憶性T細(xì)胞形成和活化，在抗腫瘤免疫中有重要作用（NatureCommunication,2021）,。在這些研究的基礎(chǔ)上,，博士研究生周煒等進(jìn)一步探討了這一通路在巨噬細(xì)胞活化過(guò)程中的作用。他們發(fā)現(xiàn)SENP1-Sirt3 信號(hào)軸活化特異性地促進(jìn)IL-4誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M2型活化,。通過(guò)代謝組學(xué)和基因組學(xué)的分析,，發(fā)現(xiàn)這一通路調(diào)控了谷氨酰胺分解代謝途徑中催化谷氨酸轉(zhuǎn)化為α酮戊二酸的谷氨酸脫氫酶（GLUD1）的活性，促進(jìn)了α酮戊二酸的產(chǎn)生,。α酮戊二酸是一個(gè)關(guān)鍵的表觀遺傳調(diào)控因子,，能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2型極化,。因此,，這一研究發(fā)現(xiàn)了SENP1-Sirt3軸對(duì)谷氨酰胺代謝和α酮戊二酸產(chǎn)生的新調(diào)控機(jī)制和這一機(jī)制對(duì)巨噬細(xì)胞M2型極化的調(diào)控作用。 這一發(fā)現(xiàn)可能為探討腫瘤代謝微環(huán)境如何影響抗腫瘤免疫提供新的思路和干預(yù)途徑,。
該研究主要由博士研究生周煒來(lái)完成,，博士研究生胡高磊參與了部分工作。該項(xiàng)目得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和上海市教委科研創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目等基金的資助,。同時(shí),，該研究還得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科的薛蔚教授的指導(dǎo)和大力支持。薛蔚教授和程金科教授為該論文的共同通訊作者,。
