5月23日，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生化與分子細胞生物學(xué)系童雪梅教授課題組,、上海市免疫學(xué)研究所李斌研究員課題組和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院/腦科學(xué)與轉(zhuǎn)化研究院楊輝研究員等合作在Nature Metabolism雜志在線發(fā)表題為Non-oxidative pentose phosphate pathway controls regulatory T cell function by integrating metabolism and epigenetics的研究論文,，揭示非氧化磷酸戊糖途徑（非氧化PPP）調(diào)控調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）功能的新作用及其機制。倫敦帝國理工學(xué)院Margarita Dominguez-Villar博士在同期Nature Metabolism雜志為該研究撰寫News & Views特評,，認為該文章發(fā)現(xiàn)非氧化PPP在Treg活化和功能調(diào)控中的中心地位（a central regulator）,。
表達特征轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的Treg是一類具有免疫抑制功能的CD4+T細胞亞群，維持機體免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài),，防止免疫過激誘發(fā)自身免疫病,。非氧化PPP包括4個代謝酶催化的5步可逆反應(yīng)，可以通過改變代謝物流向來滿足細胞的功能需求,。非氧化PPP是否參與Treg功能調(diào)控尚不清楚,。
轉(zhuǎn)酮醇酶TKT是非氧化PPP中催化兩步可逆反應(yīng)的代謝酶。童雪梅團隊已發(fā)現(xiàn)TKT在肝臟,、脂肪和腸道中調(diào)控糖脂代謝平衡的重要作用（Li M et al, Cancer Research, 2019; Tian N et al, Diabetes, 2020; Tian N et al, Cell Death & Disease, 2021）,。在本研究中，Treg特異性敲除TKT的小鼠出生3周后發(fā)生嚴重自身免疫性疾病,，并且在斷奶之后相繼死亡,，其表型與缺失Foxp3基因的小鼠相似。進一步研究發(fā)現(xiàn),，敲除TKT在不改變Treg數(shù)目和轉(zhuǎn)錄因子Foxp3水平的情況下,，抑制Treg的免疫抑制功能。其機制是,，TKT缺失導(dǎo)致Treg的NADPH減少和氧化應(yīng)激增加,，葡萄糖進入線粒體氧化減少，脂肪酸氧化增加,，氨基酸分解代謝顯著增強,，分解代謝重構(gòu)使線粒體功能受損,。同時，被氧化應(yīng)激和線粒體損傷誘發(fā)的還原性TCA循環(huán)使α-酮戊二酸/琥珀酸及α-酮戊二酸/富馬酸比率降低,，DNA甲基化增加,，抑制Treg特征性功能基因表達，導(dǎo)致其免疫抑制性功能喪失,。
文章發(fā)現(xiàn)非氧化PPP中的轉(zhuǎn)醛醇酶（TAL）對維持效應(yīng)性Treg特征性功能基因表達也不可或缺,。此外，在自身免疫性病人外周血Treg細胞中,，TKT水平顯著降低。
此研究首次揭示非氧化PPP整合三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝和表觀遺傳修飾從而控制Treg功能,，將為通過調(diào)控Treg功能防治自身免疫性疾病和其他免疫相關(guān)疾病提供新思路,。
非氧化PPP通過整合代謝組和表觀遺傳組調(diào)控Treg功能
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生劉琪、阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校博士生朱方明和上海市免疫學(xué)研究所博士生劉鑫男是該研究論文的共同第一作者,。此項研究得到復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院葉丹研究員,、海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院風(fēng)濕免疫科徐滬濟主任、上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院沈南主任,、上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院徐天樂教授,、清華大學(xué)藥學(xué)院胡澤平研究員、阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校胡暉教授等合作實驗室的大力協(xié)助,。通訊作者為童雪梅教授,、李斌研究員和楊輝研究員。該研究獲國家重點研發(fā)計劃,、國家自然科學(xué)基金委和上海市科學(xué)技術(shù)委員會科學(xué)基金委等資助,。
