每年全世界約有150萬人遭受真菌感染，白念珠菌是臨床常見的病原真菌，其造成的系統(tǒng)性念珠菌病的發(fā)病率和死亡率均較高。白念珠菌感染分為粘膜感染和系統(tǒng)性感染，四分之三的女性在一生中至少經(jīng)歷一次陰道白念珠菌感染，而系統(tǒng)性白念珠菌感染往往出現(xiàn)在免疫缺陷或接受免疫抑制治療、菌群紊亂、以及有醫(yī)療器械植入的患者當(dāng)中，在醫(yī)院以及其他醫(yī)療機構(gòu)中具有高發(fā)病率和高死亡率，其致死率高達30–50%，在癌癥病人中甚至可以高達40%-70%。在美國，白念珠菌每年造成約60000例全身系統(tǒng)性感染病例，直接經(jīng)濟損失高達20–40億美元。目前抗真菌藥物的種類和療效極為有限，加之真菌的耐藥性逐年增加，對人體健康造成巨大威脅，因此臨床上對于新型抗真菌藥物的研發(fā)需求極為迫切。
白念珠菌侵染宿主時，宿主的表皮生長因子受體(EGFR)可以介導(dǎo)上皮細胞對白念珠菌的內(nèi)吞作用，是真菌侵染宿主的關(guān)鍵過程。然而，是否存在EGFR抑制劑抑制真菌病原體的生長及其作用機制目前尚不清楚。
近日，公共衛(wèi)生學(xué)院王慧教授和劉寧寧研究員團隊聯(lián)合中科院上海巴斯德研究所陳昌斌教授，在國際知名期刊Translational Research雜志發(fā)表了題為A dual action small molecule enhances azoles and overcomes resistance through co-targeting Pdr5 and Vma1的研究論文。發(fā)現(xiàn)第三代EGFR抑制劑歐西莫替尼在抗真菌感染過程中具有雙重功能，不僅能夠靶向白念珠菌Pdr5和Vma1增強氟康唑的抗真菌藥效，而且能夠同時靶向宿主EGFR受體抑制宿主細胞內(nèi)吞白念珠菌，從而保護宿主細胞免受白念珠菌的侵襲。這種雙重作用為抗真菌感染提供了一種全新的策略和解決方案，有望為真菌感染的預(yù)防和治療提供有效的治療藥物。研究發(fā)現(xiàn)，OSI聯(lián)合FLC對多種真菌耐藥株具有廣譜抗真菌藥效，其一方面可以抑制藥物外排泵Pdr5的功能，從而抑制FLC的外排，增加了FLC在細胞內(nèi)的有效積累，增強其抗真菌藥效。同時，OSI還能夠靶向結(jié)合Vma1的Ser274，從而破壞細胞內(nèi)pH穩(wěn)態(tài)，抑制下游TORC1復(fù)合物活性，最終導(dǎo)致細胞死亡。
本文第一作者和最后通訊作者單位為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院。公共衛(wèi)生學(xué)院王慧教授、劉寧寧研究員，以及來自中科院上海巴斯德研究所陳昌斌教授為論文共同通訊作者，公共衛(wèi)生學(xué)院劉寧寧研究員、碩士生周佳，以及來自中科院上海巴斯德研究所博士生姜彤為論文共同第一作者。公共衛(wèi)生學(xué)院張新宇教授，以及來自紐約州立大學(xué)上州醫(yī)科大學(xué)Patricia M Kane教授、上海交通大學(xué)環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院趙硯彬教授、上海中醫(yī)藥大學(xué)曹永兵教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院彭奕冰教授、南昌大學(xué)黃孝天和曾令兵教授、四川大學(xué)任彪教授、麥吉爾大學(xué)丁俊教授、哈佛醫(yī)學(xué)院齊婉君博士等為本論文的合作者。該研究得到了國家科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金和上海市科委和衛(wèi)健委等項目的資助。
