每年全世界約有150萬人遭受真菌感染,，白念珠菌是臨床常見的病原真菌，其造成的系統(tǒng)性念珠菌病的發(fā)病率和死亡率均較高,。白念珠菌感染分為粘膜感染和系統(tǒng)性感染,，四分之三的女性在一生中至少經(jīng)歷一次陰道白念珠菌感染，而系統(tǒng)性白念珠菌感染往往出現(xiàn)在免疫缺陷或接受免疫抑制治療,、菌群紊亂,、以及有醫(yī)療器械植入的患者當(dāng)中，在醫(yī)院以及其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有高發(fā)病率和高死亡率,，其致死率高達(dá)30–50%,，在癌癥病人中甚至可以高達(dá)40%-70%。在美國,，白念珠菌每年造成約60000例全身系統(tǒng)性感染病例,，直接經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)20–40億美元。目前抗真菌藥物的種類和療效極為有限,，加之真菌的耐藥性逐年增加,，對人體健康造成巨大威脅，因此臨床上對于新型抗真菌藥物的研發(fā)需求極為迫切,。
白念珠菌侵染宿主時(shí),，宿主的表皮生長因子受體(EGFR)可以介導(dǎo)上皮細(xì)胞對白念珠菌的內(nèi)吞作用，是真菌侵染宿主的關(guān)鍵過程,。然而,，是否存在EGFR抑制劑抑制真菌病原體的生長及其作用機(jī)制目前尚不清楚。
近日,，公共衛(wèi)生學(xué)院王慧教授和劉寧寧研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中科院上海巴斯德研究所陳昌斌教授,，在國際知名期刊Translational Research雜志發(fā)表了題為A dual action small molecule enhances azoles and overcomes resistance through co-targeting Pdr5 and Vma1的研究論文。發(fā)現(xiàn)第三代EGFR抑制劑歐西莫替尼在抗真菌感染過程中具有雙重功能,，不僅能夠靶向白念珠菌Pdr5和Vma1增強(qiáng)氟康唑的抗真菌藥效,，而且能夠同時(shí)靶向宿主EGFR受體抑制宿主細(xì)胞內(nèi)吞白念珠菌，從而保護(hù)宿主細(xì)胞免受白念珠菌的侵襲,。這種雙重作用為抗真菌感染提供了一種全新的策略和解決方案,，有望為真菌感染的預(yù)防和治療提供有效的治療藥物。研究發(fā)現(xiàn),，OSI聯(lián)合FLC對多種真菌耐藥株具有廣譜抗真菌藥效,，其一方面可以抑制藥物外排泵Pdr5的功能，從而抑制FLC的外排,，增加了FLC在細(xì)胞內(nèi)的有效積累,，增強(qiáng)其抗真菌藥效,。同時(shí)，OSI還能夠靶向結(jié)合Vma1的Ser274,，從而破壞細(xì)胞內(nèi)pH穩(wěn)態(tài),，抑制下游TORC1復(fù)合物活性，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡,。
本文第一作者和最后通訊作者單位為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,。公共衛(wèi)生學(xué)院王慧教授、劉寧寧研究員,，以及來自中科院上海巴斯德研究所陳昌斌教授為論文共同通訊作者,，公共衛(wèi)生學(xué)院劉寧寧研究員、碩士生周佳,，以及來自中科院上海巴斯德研究所博士生姜彤為論文共同第一作者,。公共衛(wèi)生學(xué)院張新宇教授，以及來自紐約州立大學(xué)上州醫(yī)科大學(xué)Patricia M Kane教授,、上海交通大學(xué)環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院趙硯彬教授,、上海中醫(yī)藥大學(xué)曹永兵教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院彭奕冰教授,、南昌大學(xué)黃孝天和曾令兵教授,、四川大學(xué)任彪教授、麥吉爾大學(xué)丁俊教授,、哈佛醫(yī)學(xué)院齊婉君博士等為本論文的合作者,。該研究得到了國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金和上海市科委和衛(wèi)健委等項(xiàng)目的資助,。
