10月4日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系沈瑛課題組在腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域經(jīng)典期刊Cancer Research發(fā)表封面文章“Metabolic and non-metabolic functions of PSAT1 coordinate signaling cascades to confer EGFR-inhibitor resistance and drive progression in lung adenocarcinoma”,，揭示PSAT1兼具代謝酶活性及非代謝調(diào)控的蛋白互作功能，協(xié)同調(diào)控ROS/JNK/c-Jun和IQGAP1-STAT3信號(hào)軸,，共同促進(jìn)肺腺癌耐藥和轉(zhuǎn)移的創(chuàng)新機(jī)制,。
如封面所示：磷酸絲氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1（PSAT1）就像高速運(yùn)轉(zhuǎn)的機(jī)械轉(zhuǎn)盤(pán)，上方裝載靈活精巧的機(jī)械手臂（代謝酶活性）調(diào)控細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡（紅,、藍(lán)氣泡）,，下方裝載伸縮自如的橢圓吸盤(pán)（蛋白互作功能），募集并激活I(lǐng)QGAP1-STAT3信號(hào)軸（紫-粉蛋白卡通）,，共同促進(jìn)肺腺癌對(duì)Erlotinib耐藥和轉(zhuǎn)移,。近期Cancer Research雜志中已發(fā)表多篇研究論文和綜述探討代謝重編程及其關(guān)鍵酶在腫瘤惡性進(jìn)展和臨床預(yù)后之間的關(guān)系，沈瑛團(tuán)隊(duì)文章榮幸被選為當(dāng)期封面刊登,，充分體現(xiàn)出該論文的重要發(fā)現(xiàn)和潛在引領(lǐng)作用,，也生動(dòng)展現(xiàn)了研究成果蘊(yùn)含的科學(xué)理念和創(chuàng)新之處。
Cancer Research當(dāng)期封面文章（2022 Oct 1;82(19):3516–31）
PSAT1兼具代謝酶活性及非代謝調(diào)控的蛋白互作功能
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院沈瑛研究員為該論文通訊作者,。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院2021級(jí)博士研究生羅鳴宇,、畢業(yè)碩士生周燁和顧瑋銘為論文共同第一作者,。該工作得到了上海中醫(yī)藥大學(xué)交叉科學(xué)研究院陳紅專教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院朱亮教授,、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院莊光磊研究員,、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)醫(yī)院許玲教授等多位專家指導(dǎo)和支持，以及教育部共建上海市生物醫(yī)藥臨床研究與轉(zhuǎn)化協(xié)同創(chuàng)新中心,、細(xì)胞分化與凋亡教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)控疾病前沿科學(xué)中心、上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院公共技術(shù)平臺(tái)提供大力支撐,；項(xiàng)目獲得國(guó)家自然科學(xué)基金和上海市科委項(xiàng)目等資助,。
專家點(diǎn)評(píng)
傅海安教授 美國(guó)埃默里（Emory）大學(xué)
每當(dāng)我們慶祝新一代抗癌藥物的成功，腫瘤就已經(jīng)筑起了抗藥的壁壘,，導(dǎo)致藥效的降低,，甚至治療的失敗。所以揭示腫瘤內(nèi)rewired oncogenic programs和抗耐藥分子機(jī)理對(duì)我們發(fā)展新藥,，臨床應(yīng)用意義重大,。近年來(lái)，越來(lái)越多研究闡明腫瘤代謝酶兼具代謝酶活性及非代謝調(diào)控的多重功能,，在腫瘤惡性進(jìn)展中發(fā)揮重要作用,，已成為抗腫瘤藥物新靶標(biāo)研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。但是對(duì)于腫瘤代謝酶多重功能的相關(guān)研究尚未透徹,。Erlotinib等表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（EGFR）抑制劑分子靶向藥物治療肺腺癌療效顯著,，但極易耐藥、引起患者腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,，深入研究腫瘤耐藥和轉(zhuǎn)移的腫瘤代謝酶機(jī)制有助于改進(jìn)腫瘤治療策略,。
PSAT1是絲氨酸合成通路的關(guān)鍵酶之一，它催化3-磷酸羥基丙酮酸（3-PPyr）轉(zhuǎn)化成磷酸絲氨酸（p-serine）,，p-serine可進(jìn)一步生成絲氨酸和甘氨酸,，參與下游一碳代謝和核酸代謝；PSAT1同時(shí)催化細(xì)胞中谷氨酸生成α-酮戊二酸（α-KG）進(jìn)入三羧酸循環(huán),，參與復(fù)雜代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)控,，為腫瘤細(xì)胞提供增殖所需物質(zhì)基礎(chǔ)及能量，并維持胞內(nèi)氧化還原平衡,。
2022年10月4日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院沈瑛研究員課題組在Cancer Research上以長(zhǎng)文（Article）形式在線發(fā)表題為“Metabolic and non-metabolic functions of PSAT1 coordinate signaling cascades to confer EGFR-inhibitor resistance and drive progression in lung adenocarcinoma”的封面文章，報(bào)道了絲氨酸合成通路關(guān)鍵酶PSAT1兼具經(jīng)典的代謝酶活性及非代謝調(diào)控的蛋白互作功能,，協(xié)同調(diào)控ROS/JNK/c-Jun和IQGAP1-STAT3信號(hào)軸,，促進(jìn)肺腺癌對(duì)EGFR抑制劑耐藥和轉(zhuǎn)移。
該研究發(fā)現(xiàn)在肺腺癌細(xì)胞經(jīng)Erlotinib短期適應(yīng)性耐藥和長(zhǎng)期獲得性耐藥過(guò)程中，葡萄糖來(lái)源從頭合成的絲氨酸及其合成通路關(guān)鍵酶PHGDH,、PSAT1和PSPH蛋白水平均顯著增加,。敲低PSAT1能優(yōu)先抑制耐藥細(xì)胞的增殖及運(yùn)動(dòng)，恢復(fù)耐藥細(xì)胞對(duì)Erlotinib的敏感性,，增強(qiáng)Erlotinib對(duì)肺腺癌的殺傷作用,。反之過(guò)表達(dá)PSAT1可促進(jìn)肺腺癌Erlotinib耐藥和腫瘤轉(zhuǎn)移。機(jī)制研究表明PSAT1不僅通過(guò)絲氨酸合成通路調(diào)控肺腺癌細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài),，還能不依賴于其經(jīng)典代謝酶活性，和IQGAP1蛋白相互作用,，隨后募集并激活下游STAT3信號(hào)通路,，從而促進(jìn)肺腺癌EGFR-TKIs耐藥和轉(zhuǎn)移。臨床樣本數(shù)據(jù)庫(kù)分析結(jié)果證實(shí)PSAT1水平與肺腺癌患者的惡性進(jìn)展和轉(zhuǎn)移顯著正相關(guān),，PSAT1-IQGAP1-STAT3信號(hào)軸與患者較差的預(yù)后密切相關(guān),。
該研究成果揭示了PSAT1促進(jìn)肺腺癌EGFR-TKIs耐藥和轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，為深入研究PSAT1與肺腺癌惡性進(jìn)展之間的關(guān)系提供實(shí)驗(yàn)理論基礎(chǔ),，為靶向PSAT1的抗腫瘤藥物定向設(shè)計(jì)提供新的思路,。值得關(guān)注的是，以往研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性蛋白-蛋白相互作用（OncoPPI）廣泛存在,，為探索潛在的新型抗癌藥物靶點(diǎn)提供了豐富的資源和巨大的機(jī)遇,。對(duì)新發(fā)現(xiàn)的促肺腺癌的PSAT1和PSAT1-IQGAP1 oncoPPI的進(jìn)一步研究有望加速新一代抗癌藥物的研發(fā)。
