9月22日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所李華兵研究員及合作團(tuán)隊(duì)在Nature Immunology上發(fā)表了題為“tRNA-m1A modification promotes T cell expansion via efficient MYC protein synthesis”的研究論文,，該研究揭示了m1A修飾催化酶tRNA methyltransferase 61A（TRMT61A）通過(guò)催化新合成tRNA第58位腺嘌呤的甲基化（m1A），來(lái)提高CD4+T細(xì)胞激活后多種關(guān)鍵蛋白的翻譯效率,，進(jìn)而促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的快速增殖,。
Naïve CD4+T細(xì)胞在接受不同抗原信號(hào)刺激時(shí)，可被激活并退出靜息狀態(tài),，隨后開(kāi)始大量克隆擴(kuò)增,，并最終分化成為輔助性CD4+T細(xì)胞亞群，廣泛參與多種免疫應(yīng)答進(jìn)程并發(fā)揮相應(yīng)調(diào)控作用,。鑒于CD4+T細(xì)胞的重要性,，探索不同輔助性CD4+T細(xì)胞亞群發(fā)育及功能一直是領(lǐng)域內(nèi)的研究重點(diǎn)。Naïve CD4+T細(xì)胞從靜息狀態(tài)維持—早期激活—擴(kuò)增—效應(yīng)功能發(fā)揮等不同階段是否可以受到不同RNA化學(xué)修飾的精細(xì)調(diào)控,，從而保持免疫穩(wěn)態(tài)以及T細(xì)胞的正常功能,，一直是李華兵團(tuán)隊(duì)的主要研究方向。
為了明確CD4+T細(xì)胞激活早期細(xì)胞內(nèi)各種基因表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化,，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)綜合分析多組學(xué)測(cè)序結(jié)果,，錨定了tRNA上第58位腺嘌呤的甲基化修飾（m1A58）的合成酶—TRMT61A，構(gòu)建了T細(xì)胞中特異性敲除TRMT61A的缺陷鼠,，開(kāi)展了一系列體內(nèi)外生物學(xué)研究,。發(fā)現(xiàn)m1A58合成酶TRMT61A的缺失會(huì)顯著降低T細(xì)胞在激活后早期應(yīng)激基因的翻譯效率，導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞快速擴(kuò)增受阻,，從而在小鼠過(guò)繼轉(zhuǎn)輸性結(jié)腸炎模型中表現(xiàn)為可減輕CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的腸炎,，并且這一過(guò)程部分依賴于對(duì)轉(zhuǎn)錄因子MYC的翻譯調(diào)控。tRNA的作用,、tRNA的修飾和密碼子使用的選擇性等研究在T細(xì)胞領(lǐng)域極少涉及,，這項(xiàng)工作首次將tRNA修飾與T細(xì)胞的功能變化連接起來(lái)，系統(tǒng)性地探究了CD4+T細(xì)胞擴(kuò)增過(guò)程中控制翻譯進(jìn)程的具體機(jī)制,，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞對(duì)tRNA的次序使用及其修飾對(duì)CD4+T細(xì)胞功能的正常發(fā)揮有著重要的影響,。區(qū)別于李華兵研究員以往闡明的METTL3介導(dǎo)的m6A修飾是CD4+T細(xì)胞激活的“轉(zhuǎn)錄檢查點(diǎn)”功能（Nature 2017），這項(xiàng)研究表明TRMT61A介導(dǎo)的tRNA-m1A58修飾可作為CD4+T細(xì)胞增殖調(diào)控的新型“翻譯檢查點(diǎn)”,，將為臨床上改造CD4+T細(xì)胞功能提供一種新的RNA表觀遺傳調(diào)控策略,。
同期Nature Immunology雜志專門(mén)配發(fā)了Research Briefing，其中“Expert opinion”（圖一）高度評(píng)價(jià)了該論文的新穎性和重要意義,，認(rèn)為該文第一次研究了tRNA修飾與T細(xì)胞功能的機(jī)制,，為領(lǐng)域帶來(lái)了免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的全新認(rèn)識(shí)；“From the editor”（圖二）總結(jié)該文研究的科學(xué)問(wèn)題類似于Naïve T細(xì)胞激活后如何像一輛跑車在2秒內(nèi)從0加速到60英里/小時(shí)，發(fā)現(xiàn)m1A tRNA修飾是類似于“跑車油門(mén)”的“翻譯檢查點(diǎn)”來(lái)驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞的快速增值,。
Nature Immunology候選封面：TRMT61A介導(dǎo)的tRNA-m1A58修飾是促進(jìn)CD4+T細(xì)胞增殖的“翻譯檢查點(diǎn)”
圖一：Expert Opinion from Julia Marchingo, WEHI, Victoria, Australia
圖二：Editor Opinion from Laurie A. Dempsey, Senior Editor, Nature Immunology
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所劉永波,、周靜副研究員和碩士研究生施金彤，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李笑雨研究員,，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生張曉婷為本論文的共同第一作者,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李華兵研究員、重慶國(guó)際免疫研究院吳玉章教授,、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院伊成器教授及耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Richard A. Flavell教授為該文的共同通訊作者,。
通訊作者簡(jiǎn)介
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李華兵研究員，博士生導(dǎo)師,。2002年本科畢業(yè)于南開(kāi)大學(xué)并于2005年獲得南開(kāi)大學(xué)碩士學(xué)位,，2011年在新澤西州立大學(xué)獲得博士學(xué)位，2017年在耶魯大學(xué)完成博士后研究,。2017年8月正式入職上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)與微生物學(xué)系擔(dān)任課題組長(zhǎng),，建立RNA表觀免疫課題組。最近五年的相關(guān)研究成果以通訊（含共同通訊）作者發(fā)表在國(guó)際權(quán)威雜志Nature Immunology,、PNAS,、Cell Research、Science Advances（3篇）,、Nature Communications、Molecular Cancer和Nature,、Immunity,、Cell Reports等一系列雜志上。作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人主持國(guó)家自然科學(xué)基金委國(guó)際合作與交流項(xiàng)目（2021）,、重點(diǎn)項(xiàng)目（2020）,、面上項(xiàng)目（2020）、重大研究計(jì)劃培育項(xiàng)目（2017）,、兩項(xiàng)上海市“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”項(xiàng)目（2020）,，獲得科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃子課題資助，并入選國(guó)家高層次海外人才青年項(xiàng)目（2017）和上海市“東方學(xué)者”特聘教授等人才項(xiàng)目,。
專家點(diǎn)評(píng)|何川教授
John T. Wilson Distinguished Service Professor,
Department of Chemistry,University of Chicago
Investigator,
Howard Hughes Medical Institute
李華兵團(tuán)隊(duì)一直聚焦探索RNA修飾對(duì)免疫細(xì)胞發(fā)育及功能影響的研究,，尤其側(cè)重對(duì)T細(xì)胞RNA表觀遺傳調(diào)控的探索，發(fā)表了系列高水平研究成果,，形成了一定的學(xué)術(shù)影響力,。在這篇最新發(fā)表在Nature Immunology的工作中，李華兵團(tuán)隊(duì)及合作者們利用最新的技術(shù)采集和分析了多維度的數(shù)據(jù),，包括RNA-seq,、tRNA-seq、m1A-seq、Ribotag-seq及蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)果,，發(fā)現(xiàn)naïve CD4+T細(xì)胞由激活到擴(kuò)增階段細(xì)胞會(huì)次序上調(diào)不同的tRNA species,從而保證迅速上調(diào)細(xì)胞增殖所需的蛋白水平,。這一過(guò)程中新合成的大量tRNAs依賴于TRMT61A介導(dǎo)的tRNA第58位腺嘌呤的甲基化修飾（m1A58）來(lái)增強(qiáng)其對(duì)應(yīng)增殖相關(guān)基因的翻譯效率。這篇研究首次將tRNA修飾的機(jī)制和T細(xì)胞功能聯(lián)系起來(lái),，有力地解釋了CD4+T細(xì)胞這類需要在應(yīng)對(duì)TCR刺激時(shí)迅速發(fā)揮效應(yīng)的免疫細(xì)胞如何依賴tRNA的表觀遺傳修飾影響細(xì)胞內(nèi)的翻譯機(jī)制,，進(jìn)而保障CD4+T細(xì)胞在激活擴(kuò)增時(shí)免疫應(yīng)答的迅速性與充分性。這個(gè)工作也是tRNA修飾改變調(diào)控細(xì)胞功能的一個(gè)非常有代表性的例子,。
這篇論文是李華兵博士繼2017年Nature論文首次展示m6A小鼠生理功能后,，又一次利用免疫T細(xì)胞體系揭示了RNA修飾的重要性?？紤]到近年來(lái)m6A修飾在各種生理體系研究中已取得了一系列百家爭(zhēng)鳴,、百花爭(zhēng)艷的研究進(jìn)展，這項(xiàng)m1A修飾在T細(xì)胞中的首創(chuàng)性研究有可能引領(lǐng)新的研究熱潮,。
