10月19日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、國家醫(yī)學(xué)兒童中心（上海）兒童腦科學(xué)中心黃菊團隊在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域頂級期刊Neuron《神經(jīng)元》發(fā)表封面文章“Excitatory SST neurons in the medial paralemniscal nucleus control repetitive self-grooming and encode reward”。該工作發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)腦橋旁核（medial paralemniscal nucleus, MPL）中的興奮性生長抑素神經(jīng)元（somatostatin-positive neurons, SST）能夠控制小鼠的刻板重復(fù)行為并編碼獎賞，抑制這群神經(jīng)元會削弱小鼠應(yīng)對壓力刺激之后緩解焦慮的能力。
如封面所示，執(zhí)行理毛刻板行為能夠為小鼠帶來舒緩愉悅的情緒體驗，而位于中腦的花蕾正是控制這種行為的內(nèi)側(cè)腦橋旁核，該核團通過神經(jīng)環(huán)路連接對壓力與獎賞相關(guān)行為的調(diào)控起到了重要作用。黃菊團隊文章榮幸被選為當期封面刊登，充分體現(xiàn)了該論文的重要發(fā)現(xiàn)和潛在引領(lǐng)作用。
Neuron當期封面文章（2022 Oct 19；110（20）：3356-73）
MPLSST神經(jīng)元控制小鼠的刻板重復(fù)行為并編碼獎賞
焦慮是常見的一種情緒狀態(tài)，但是嚴重的焦慮會讓一些病人產(chǎn)生以身體為導(dǎo)向的刻板重復(fù)行為（Body-focused repetitive behaviors，BFRBs），這是一種常見的神經(jīng)精神類疾病。患者會反復(fù)出現(xiàn)針對自身某個部位的非功能性行為，例如反復(fù)拔毛、扒皮和咬手指等行為。BFRBs受到焦慮情緒誘導(dǎo)并具有反作用于情緒的作用。這種行為可能是人類和動物共有的一種受壓力誘發(fā)的情緒調(diào)控表現(xiàn)，旨在通過減少警覺或者調(diào)動腦內(nèi)獎賞系統(tǒng)來抵抗壓力引起的焦慮情緒。BFRBs患者表現(xiàn)出在執(zhí)行刻板重復(fù)行為之后感受到焦慮緩解或者產(chǎn)生愉悅情緒，類似一種如釋重負的滿足感。盡管心理學(xué)認為BFRBs行為有助于控制負面情緒，但目前尚不清楚這種刻板重復(fù)行為與情緒調(diào)控之間相互作用的神經(jīng)環(huán)路機制。與人類BFRBs類似，動物在面對壓力時會顯著增加自我理毛行為。目前尚不清楚控制這種刻板重復(fù)行為的神經(jīng)元集群是如何連接并影響與情緒調(diào)控相關(guān)的神經(jīng)元集群，以及這種刻板重復(fù)行為是否會產(chǎn)生獎勵效應(yīng)。
黃菊團隊在Neuron《神經(jīng)元》發(fā)表的這篇研究論文利用嚙齒動物重復(fù)自我理毛行為（self-grooming）作為研究模型來探索刻板重復(fù)行為調(diào)控情緒的神經(jīng)環(huán)路機制。研究發(fā)現(xiàn)位于中腦內(nèi)側(cè)腦橋旁核MPL中的興奮性SST神經(jīng)元介導(dǎo)小鼠的自我理毛行為并編碼獎賞。光纖鈣信號記錄顯示MPLSST神經(jīng)元具有與理毛行為強相關(guān)的神經(jīng)元活動，參與理毛行為的啟動和維持（圖1）。研究人員發(fā)現(xiàn)，抑制MPLSST神經(jīng)元不僅顯著減少小鼠壓力誘導(dǎo)的重復(fù)自我理毛行為，還損害應(yīng)對壓力刺激的焦慮緩解能力。激活MPLSST神經(jīng)元則顯著關(guān)聯(lián)正性情緒效價，產(chǎn)生獎勵效應(yīng)，并且驅(qū)動強化。
圖1：激活MPLSST神經(jīng)元誘發(fā)小鼠的自我理毛行為，鈣信號記錄顯示MPLSST神經(jīng)元的活動與小鼠理毛行為的啟動和維持密切相關(guān)。
研究人員通過對成年小鼠包含MPL腦區(qū)的腦片進行空間轉(zhuǎn)錄組測序分析，發(fā)現(xiàn)MPL富集表達編碼神經(jīng)肽的SST和PTH2基因。空間轉(zhuǎn)錄、熒光原位雜交和電生理記錄確定了MPL的SST神經(jīng)元是以谷氨酸為遞質(zhì)的興奮性神經(jīng)元，且其中約一半的神經(jīng)元共釋放神經(jīng)肽PTH2（圖2）。
圖2：空間轉(zhuǎn)錄組分析顯示MPL富集表達神經(jīng)肽SST和PTH2。
負性情緒相關(guān)腦區(qū)中央杏仁核CeA向MPLSST神經(jīng)元的輸入直接參與壓力刺激誘導(dǎo)的自我理毛行為。同時，中腦腹側(cè)被蓋區(qū)VTA，一個重要的編碼獎賞的腦區(qū)，直接接受來自MPLSST神經(jīng)元的支配。MPLSST神經(jīng)元與VTADA神經(jīng)元（dopamine neurons, DA）形成興奮性單突觸連接。激活MPLSST神經(jīng)元能夠在VTADA神經(jīng)元的下游投射位點伏隔核中記錄到多巴胺的大量釋放（圖3）。通過表征相關(guān)的上游和下游連接，研究人員在功能上驗證了CeA-MPLSST-VTADA這一神經(jīng)環(huán)路在調(diào)控小鼠自我理毛行為和緩解壓力后焦慮情緒中的重要作用，揭示了刻板重復(fù)行為與情緒調(diào)控的神經(jīng)環(huán)路機制。
圖3：激活MPLSST神經(jīng)元能夠引起NAc腦區(qū)多巴胺的大量釋放。
綜上所述，這項研究揭示了刻板重復(fù)行為與情緒調(diào)控之間相互作用的神經(jīng)環(huán)路機制，為理解人類BFRBs相關(guān)精神疾病的神經(jīng)環(huán)路機制提供了重要的理論依據(jù)。
孫靜靜博士、袁媛博士研究生和吳小華博士為該論文的共同第一作者，黃菊研究員為通訊作者。該成果得到了科技部“腦科學(xué)與類腦研究”重大項目、國家自然科學(xué)基金面上項目、上海市高水平大學(xué)創(chuàng)新團隊項目的資助。
