近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院高小玲教授和上海中醫(yī)藥大學(xué)陳紅專教授團(tuán)隊(duì)合作在國(guó)際權(quán)威雜志《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science）正式發(fā)表了題為“Nano-brake Halts Mitochondrial Dysfunction Cascade to Alleviate Neuropathology and Rescue Alzheimer’s Cognitive Deficits”的研究論文。該研究聚焦阿爾茨海默病（AD）病理過(guò)程中線粒體功能障礙級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制，針對(duì)上游信號(hào)通路-鈣離子（Ca2+）穩(wěn)態(tài)失衡和線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）開(kāi)放的環(huán)節(jié)，提出雙擊制動(dòng)的“納米剎車”新策略，協(xié)同阻斷線粒體Ca2+過(guò)載和mPTP過(guò)度開(kāi)放，保護(hù)線粒體，減輕AD神經(jīng)病理?yè)p傷，改善認(rèn)知功能。
線粒體是高度動(dòng)態(tài)復(fù)雜的細(xì)胞器，對(duì)于能量代謝、細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)、活性氧（ROS）產(chǎn)生以及細(xì)胞凋亡等均起著重要調(diào)控作用。線粒體功能障礙直接影響腦內(nèi)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)與功能，也是AD等神經(jīng)退行性疾病的重要病理機(jī)制之一，靶向線粒體作為AD干預(yù)策略的越來(lái)越受到學(xué)界關(guān)注。線粒體功能障礙的關(guān)鍵上游信號(hào)通路主要為Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)和mPTP過(guò)表達(dá)且持續(xù)開(kāi)放。親環(huán)素D（CypD）是mPTP的關(guān)鍵調(diào)控蛋白，在AD病理?xiàng)l件下，線粒體內(nèi)ROS和Ca2+異常升高，CypD表達(dá)增加并由基質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體內(nèi)膜上，從而促進(jìn)mPTP的開(kāi)放，mPTP的持續(xù)開(kāi)放導(dǎo)致線粒體腫脹、膜去極化、ATP合成停止和細(xì)胞色素C等促凋亡因子釋放進(jìn)入胞質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，形成惡性循環(huán)，促進(jìn)AD的病理進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性設(shè)計(jì)了一種以Ca2+的天然拮抗劑—鎂離子（Mg2+）為納米核心的核酸藥物載體，阻斷線粒體功能障礙的關(guān)鍵上游信號(hào)通路，有效保護(hù)線粒體。Mg2+因其原子結(jié)構(gòu)和Ca2+類似，一方面作為拮抗劑，緩解線粒體內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)引起的病理改變，另一方面，通過(guò)同磷酸根之間的強(qiáng)相互作用，與CypD siRNA共同形成納米尺寸的沉淀核心，封裝在脂質(zhì)納米載體中；針對(duì)AD中受損神經(jīng)血管單元（NVU）處高表達(dá)MMP9的病理特征，在納米載體表面修飾MMP9敏感的功能性穿膜肽，由此構(gòu)建具有一定病灶靶向性的線粒體功能障礙級(jí)聯(lián)反應(yīng)的納米剎車（Nano-brake）。其在病灶處暴露穿膜肽，迅速被靶細(xì)胞攝取，通過(guò)載帶的Mg2+和CypD siRNA協(xié)同抑制Ca2+過(guò)載并降低CypD表達(dá)，由此有效阻斷線粒體功能障礙級(jí)聯(lián)，挽救不同類型腦細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能，改善AD認(rèn)知功能障礙。該研究通過(guò)精妙的納米藥物設(shè)計(jì)提供了一種有效保護(hù)線粒體、改善AD認(rèn)知的干預(yù)新策略。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院章倩博士、高級(jí)實(shí)驗(yàn)師宋清香博士以及博士研究生余人和為該論文的共同第一作者，高小玲教授和上海中醫(yī)藥大學(xué)陳紅專教授為共同通訊作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科委和上海市高水平大學(xué)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目的資助。
