全球每年有約有5000萬例膿毒癥患者，其中死亡人數(shù)超20%,，每年死于膿毒癥的患者約占全球死亡人數(shù)的1/5,。膿毒癥病因復雜，主要是由于感染造成的凝血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)功能紊亂,，進而導致彌散性血管內(nèi)凝血,、微血栓形成、急性肺損傷以及多器官衰竭,。血小板數(shù)目減少和功能障礙是臨床上判斷膿毒癥嚴重程度和預后的重要指標,。血小板是由巨核細胞分化形成的無核血細胞，除了傳統(tǒng)的凝止血功能外,，也具有免疫調(diào)控功能,。活化的血小板可通過釋放血小板衍生的微泡(PMVS),、細胞因子（IL-1β和TGF-β等）和趨化因子（CXCL4和CXCL7等），直接參與天然免疫的調(diào)控,。此外,，血小板表面的P-selectin也可和中性粒細胞表面的PSGL1結(jié)合，從而調(diào)控感染時中性粒細胞的NETosis過程,，影響其對病原體的捕獲和殺傷能力,。過度活化的血小板卻是膿毒癥血栓的形成的重要病理基礎(chǔ)，在膿毒癥進程中是一把“雙刃劍”,。然而,，在膿毒癥中，血小板如何識別病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)，并介導其活化過程卻仍然缺乏研究,。
3月20日,，上海交通大學醫(yī)學院劉俊嶺教授團隊徐艷艷副研究員等在Immunity雜志在線發(fā)表名為“STING activation in platelets aggravates septic thrombosis by enhancing platelet activation and granule secretion”的文章。系統(tǒng)地揭示了血小板如何響應細菌等微生物感染刺激并引起血小板顆粒釋放的深層機制,。該研究中,，研究者們利用活體成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)血小板STING缺失可減輕膿毒癥誘發(fā)的小鼠肝臟和肺部微血栓和NETs結(jié)構(gòu)的形成,，降低肝肺損傷和凝血異常相關(guān)指標,，增強小鼠的生存率。體外實驗方面,，作者發(fā)現(xiàn)STING激動劑cGAMP可增強血小板對如thrombin和collagen等刺激劑的響應程度,。然而，血小板作為一類無核細胞,，缺乏轉(zhuǎn)錄過程,，作者發(fā)現(xiàn)cGAMP無法打開血小板中STING/TBK1/IRF3信號，卻可以促進血小板STING的棕櫚?；?，提示血小板內(nèi)存在一條不同于STING/TBK1/IRF3的新型STING下游激活信號。
血小板內(nèi)部顆粒來源于巨核細胞的分界膜系統(tǒng)（DMS系統(tǒng)）,，儲存有大量免疫相關(guān)細胞因子與趨化因子,。血小板顆粒分泌依賴于SNARE復合物的裝配，作者發(fā)現(xiàn)血小板STING可與分泌相關(guān)蛋白STXBP2結(jié)合,，維持SNARE復合物的有效裝配,；而cGAMP引起的血小板STING棕櫚酰化則會進一步促進SNARE復合物的裝配,，導致感染過程中血小板顆粒過度分泌,。作者進而通過“Protein-Protein Docking”手段，發(fā)現(xiàn)了STING與STXBP2的潛在結(jié)合區(qū)域,，并對此設(shè)計了相應多肽,，發(fā)現(xiàn)該肽段能靶向二者結(jié)合，并減弱血小板活化和感染誘導的微血栓形成,。
綜上,，該研究發(fā)現(xiàn)了血小板STING活化的獨特作用，揭示了血小板STING調(diào)控膿毒癥感染的作用機制,，為膿毒癥提供了新的治療策略,。此外，該工作也提示,，針對靶向激活STING的抗腫瘤免疫治療策略可能存在潛在的致栓風險,，需引起警示,。
劉俊嶺教授團隊博士研究生楊咪娜和姜豪杰博士后為論文的共同第一作者，徐艷艷副研究員,、劉俊嶺教授和姜豪杰博士后為該論文共同通訊作者,。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學基金重點項目,、面上項目等多項資金的大力資助,。
