形成骨的成骨細(xì)胞與溶解吸收骨的破骨細(xì)胞（骨的兩個(gè)主要細(xì)胞成分）之間的協(xié)調(diào)是維持骨骼的功能和穩(wěn)態(tài)的重要細(xì)胞基礎(chǔ),。其中,，破骨細(xì)胞起源于骨髓，參與骨發(fā)育,、改建和重建過(guò)程等重要生理過(guò)程,，其分化功能異常導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)硬化,，骨壞死,、佩吉特氏骨病等。因此,，明確破骨細(xì)胞分化發(fā)育過(guò)程中的譜系分化的分子生物學(xué)調(diào)控機(jī)制,，可為人類的骨骼系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療，以及促進(jìn)骨再生修復(fù)提供重要的治療線索,。
前期研究表明溴結(jié)構(gòu)域蛋白9 (BRD9),，作為非典型染色質(zhì)重塑BAF復(fù)合物(ncBAF)的重要組成亞基，是造血系統(tǒng)相關(guān)疾病的重要靶分子,。然而,，BRD9介導(dǎo)的染色質(zhì)重塑功能在破骨細(xì)胞譜系分化與骨穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中的作用仍不清楚。近日,，上海交通大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院,、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院蔣欣泉教授課題組，針對(duì)該問(wèn)題于Nature子刊Nature Communications雜志,，在線發(fā)表了題為“BRD9-mediated chromatin remodeling suppresses osteoclastogenesis through negative feedback mechanism”的研究論文,。
該研究中，作者首先構(gòu)建了髓系條件性敲除Brd9的轉(zhuǎn)基因小鼠,，發(fā)現(xiàn)BRD9缺失后,，破骨細(xì)胞的分化顯著加速,，并引起骨量的明顯減少。為進(jìn)一步探討B(tài)RD9調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化的分子機(jī)制,，作者通過(guò)RNA-seq,、ChIP-seq以及ATAC-seq多組學(xué)聯(lián)合分析，以及相關(guān)的細(xì)胞分子實(shí)驗(yàn),，驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子Foxp1作為BRD9協(xié)同作用蛋白之一,，共同參與Stat1的基因激活轉(zhuǎn)錄，從而介導(dǎo)下游IFN-β信號(hào)通路的激活,，在破骨細(xì)胞分化過(guò)程中起到限速“剎車器”作用,。最后，作者設(shè)計(jì)了一種口腔拔牙創(chuàng)局部藥物遞送系統(tǒng),，將BRD9降解劑與可注射光固化絲蛋白水凝膠結(jié)合,，有效緩解了雙磷酸鹽相關(guān)性頜骨壞死。鑒于BRD9的降解可同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng),，該遞送系統(tǒng)在局部急性侵襲性牙周炎模型中,，亦可通過(guò)降低局部炎癥反應(yīng)及其誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞活化，有效緩解了局部急性骨喪失,。綜上,，該研究揭示了BRD9-FOXP1-STAT1軸在破骨細(xì)胞形成過(guò)程中發(fā)揮重要的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，拓展了BRD9介導(dǎo)的染色質(zhì)重塑,、經(jīng)典轉(zhuǎn)錄因子和經(jīng)信號(hào)通路,，以及骨-免疫環(huán)路穩(wěn)態(tài)的共同調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在髓系譜系分化中的功能，并為相關(guān)骨組織疾病的治療提供了新的靶點(diǎn)和治療策略,。
該研究的第一作者杜佳慧博士,，畢業(yè)于上海交通大學(xué)，現(xiàn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔修復(fù)基地住院醫(yī)師,，曾于美國(guó)南加州大學(xué)牙學(xué)院訪問(wèn)學(xué)習(xí),，2021年入選上海市浦江人才計(jì)劃，2022年獲國(guó)家自然科學(xué)青年基金項(xiàng)目資助,，研究方向聚焦口腔顱頜面組織發(fā)育和再生相關(guān)表觀遺傳調(diào)控分子生物學(xué)機(jī)制及再生修復(fù)應(yīng)用,，相關(guān)學(xué)術(shù)成果以第一作者發(fā)表于Nature Communications，Cell Reports,，Development,，Journal of Dental Research等雜志。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院2022級(jí)致遠(yuǎn)榮譽(yù)計(jì)劃直博生劉宜立為該論文的共同第一作者,。該研究完成于上?？谇会t(yī)學(xué)先進(jìn)技術(shù)與材料工程技術(shù)研究中心和口腔發(fā)育再生與功能修復(fù)實(shí)驗(yàn)室。
