形成骨的成骨細(xì)胞與溶解吸收骨的破骨細(xì)胞（骨的兩個主要細(xì)胞成分）之間的協(xié)調(diào)是維持骨骼的功能和穩(wěn)態(tài)的重要細(xì)胞基礎(chǔ)。其中，破骨細(xì)胞起源于骨髓，參與骨發(fā)育、改建和重建過程等重要生理過程，其分化功能異常導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)硬化，骨壞死、佩吉特氏骨病等。因此，明確破骨細(xì)胞分化發(fā)育過程中的譜系分化的分子生物學(xué)調(diào)控機制，可為人類的骨骼系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療，以及促進(jìn)骨再生修復(fù)提供重要的治療線索。
前期研究表明溴結(jié)構(gòu)域蛋白9 (BRD9)，作為非典型染色質(zhì)重塑BAF復(fù)合物(ncBAF)的重要組成亞基，是造血系統(tǒng)相關(guān)疾病的重要靶分子。然而，BRD9介導(dǎo)的染色質(zhì)重塑功能在破骨細(xì)胞譜系分化與骨穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中的作用仍不清楚。近日，上海交通大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院蔣欣泉教授課題組，針對該問題于Nature子刊Nature Communications雜志，在線發(fā)表了題為“BRD9-mediated chromatin remodeling suppresses osteoclastogenesis through negative feedback mechanism”的研究論文。
該研究中，作者首先構(gòu)建了髓系條件性敲除Brd9的轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)BRD9缺失后，破骨細(xì)胞的分化顯著加速，并引起骨量的明顯減少。為進(jìn)一步探討B(tài)RD9調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化的分子機制，作者通過RNA-seq、ChIP-seq以及ATAC-seq多組學(xué)聯(lián)合分析，以及相關(guān)的細(xì)胞分子實驗，驗證發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子Foxp1作為BRD9協(xié)同作用蛋白之一，共同參與Stat1的基因激活轉(zhuǎn)錄，從而介導(dǎo)下游IFN-β信號通路的激活，在破骨細(xì)胞分化過程中起到限速“剎車器”作用。最后，作者設(shè)計了一種口腔拔牙創(chuàng)局部藥物遞送系統(tǒng)，將BRD9降解劑與可注射光固化絲蛋白水凝膠結(jié)合，有效緩解了雙磷酸鹽相關(guān)性頜骨壞死。鑒于BRD9的降解可同時抑制巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，該遞送系統(tǒng)在局部急性侵襲性牙周炎模型中，亦可通過降低局部炎癥反應(yīng)及其誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞活化，有效緩解了局部急性骨喪失。綜上，該研究揭示了BRD9-FOXP1-STAT1軸在破骨細(xì)胞形成過程中發(fā)揮重要的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，拓展了BRD9介導(dǎo)的染色質(zhì)重塑、經(jīng)典轉(zhuǎn)錄因子和經(jīng)信號通路，以及骨-免疫環(huán)路穩(wěn)態(tài)的共同調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在髓系譜系分化中的功能，并為相關(guān)骨組織疾病的治療提供了新的靶點和治療策略。
該研究的第一作者杜佳慧博士，畢業(yè)于上海交通大學(xué)，現(xiàn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔修復(fù)基地住院醫(yī)師，曾于美國南加州大學(xué)牙學(xué)院訪問學(xué)習(xí)，2021年入選上海市浦江人才計劃，2022年獲國家自然科學(xué)青年基金項目資助，研究方向聚焦口腔顱頜面組織發(fā)育和再生相關(guān)表觀遺傳調(diào)控分子生物學(xué)機制及再生修復(fù)應(yīng)用，相關(guān)學(xué)術(shù)成果以第一作者發(fā)表于Nature Communications，Cell Reports，Development，Journal of Dental Research等雜志。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院2022級致遠(yuǎn)榮譽計劃直博生劉宜立為該論文的共同第一作者。該研究完成于上海口腔醫(yī)學(xué)先進(jìn)技術(shù)與材料工程技術(shù)研究中心和口腔發(fā)育再生與功能修復(fù)實驗室。
