4月10日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院王宏林團(tuán)隊(duì)在Nature Communications在線發(fā)表題為“Tenascin C+papillary fibroblasts facilitate neuro-immune interaction in a mouse model of psoriasis”的研究論文,。
銀屑病是一類慢性炎癥性皮膚病,，常伴隨多種并發(fā)癥，且無法治愈,、極易復(fù)發(fā),，嚴(yán)重影響患者身心健康。神經(jīng)-免疫互作是皮膚炎癥及免疫防御的重要環(huán)節(jié),。銀屑病,、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹等皮膚疾病發(fā)生時(shí),，常常伴隨瘙癢,、疼痛等神經(jīng)病變及病損部位神經(jīng)軸突異常增生。在銀屑病中,，外周感覺神經(jīng)特別是痛覺受體能夠通過分泌降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）等神經(jīng)肽促進(jìn)真皮樹突狀細(xì)胞IL-23及T細(xì)胞IL-17等致病性細(xì)胞因子釋放加劇炎癥,。然而，導(dǎo)致皮損部位過度神經(jīng)支配的線索尚不明晰,。
外傷或手術(shù)所導(dǎo)致的去神經(jīng)化常伴隨銀屑病皮損消退,，且神經(jīng)支配恢復(fù)后皮損復(fù)發(fā)，提示外周感覺神經(jīng)是銀屑病發(fā)生與維持的危險(xiǎn)因素,。王宏林團(tuán)隊(duì)此前與瑞金醫(yī)院麻醉科合作開展了靶向感覺神經(jīng)治療銀屑病的硬膜外阻滯療法試點(diǎn)研究,，在臨床上取得良好療效，相關(guān)成果發(fā)表于皮膚病學(xué)經(jīng)典期刊Journal of Investigative Dermatology,。為了進(jìn)一步探究皮損部位過度神經(jīng)支配的誘因,，王宏林團(tuán)隊(duì)將目光轉(zhuǎn)向了皮膚中重要的基質(zhì)細(xì)胞——成纖維細(xì)胞。
研究團(tuán)隊(duì)利用PdgfraDreER-tdTomato鼠對(duì)皮膚中的成纖維細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了可視化熒光標(biāo)記譜系示蹤，并利用單細(xì)胞測(cè)序?qū)φＥc類銀屑病小鼠皮膚成纖維細(xì)胞亞群進(jìn)行了系統(tǒng)分析,，發(fā)現(xiàn)炎癥誘導(dǎo)了一群具有顯著神經(jīng)調(diào)控特征的Tnc+成纖維細(xì)胞,。利用皮膚全包埋熒光成像，研究人員明確了小鼠類銀屑病皮損中存在神經(jīng)軸突異常增生的特征,，并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了TncDreER-tdTomato熒光報(bào)告鼠,，揭示了炎癥誘導(dǎo)的TNC+成纖維細(xì)胞亞群定位于毗鄰表皮的乳突真皮，且乳突真皮是成纖維細(xì)胞,、外周神經(jīng)及T細(xì)胞密切接觸互作的熱點(diǎn)區(qū)域,。TNC+成纖維細(xì)胞較對(duì)照組能夠顯著促進(jìn)原代神經(jīng)元的神經(jīng)突生長(zhǎng)，該效應(yīng)由ERK通路介導(dǎo)但不依賴于與神經(jīng)元胞體的直接接觸,。成纖維細(xì)胞中條件性敲除TNC能夠逆轉(zhuǎn)小鼠類銀屑病皮損中過度的神經(jīng)支配,，同時(shí)抑制角質(zhì)形成細(xì)胞過度分裂增殖與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)等炎癥表型，神經(jīng)剔除實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí),，TNC的促炎效應(yīng)是痛覺受體依賴的,。真皮中的γδT細(xì)胞是致病性17型炎癥因子的主要來源，單細(xì)胞測(cè)序揭示其受到神經(jīng)突觸后信號(hào)的調(diào)節(jié),。研究人員利用Nav1.8tdTomatoIL-17AEGFP雙熒光報(bào)告鼠展示了不同疾病階段IL-17A+T細(xì)胞分布的動(dòng)態(tài)性及其與外周感覺神經(jīng)的密切互作,，為皮膚炎癥中的神經(jīng)免疫互作提供了新的證據(jù)。
本研究創(chuàng)新性地提出了損傷/炎癥誘導(dǎo)的乳突真皮成纖維細(xì)胞功能性亞群促進(jìn)神經(jīng)免疫互作與銀屑病炎性微環(huán)境形成,，闡明了胞外基質(zhì)蛋白TNC促進(jìn)炎性神經(jīng)軸突異常增生的具體機(jī)制,，為慢性皮膚炎癥局部免疫微環(huán)境重塑提供了全新視角和治療策略。
本研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金原創(chuàng)探索計(jì)劃項(xiàng)目,、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目,、國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目,、申康醫(yī)學(xué)發(fā)展中心促進(jìn)市級(jí)醫(yī)院臨床技能與臨床創(chuàng)新三年行動(dòng)計(jì)劃臨床“五新”創(chuàng)新研發(fā)項(xiàng)目與上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)自然科學(xué)基金支持。論文的第一作者是王宏林團(tuán)隊(duì)的博士生蔡曉潔與中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心周斌團(tuán)隊(duì)的博士生韓茂瑩,，王宏林教授與周斌研究員為本文的共同通訊作者,。
