兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）是兒童時(shí)期最常見的癌癥類型,，在兒童白血病中占比超過80%,。國家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）、附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心牽頭的中國抗癌協(xié)會(huì)小兒腫瘤專委會(huì)急性淋巴細(xì)胞白血?。–CCG-ALL-2015）多中心協(xié)作組持續(xù)優(yōu)化現(xiàn)有臨床治療方案,，使得中國兒童的ALL預(yù)后顯著提升，接近國際先進(jìn)水準(zhǔn),。但耐藥復(fù)發(fā),、難治ALL治療策略有限等問題仍然是近年來兒童白血病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)，也是約束我國兒童ALL治愈率進(jìn)一步提高的瓶頸,。
近期,，附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心周斌兵課題組在Leukemia期刊上發(fā)表了最新研究成果“Targeting DNA polymerase β elicits synthetic lethality with mismatch repair deficiency in acute lymphoblastic leukemia (靶向DNA聚合酶β在錯(cuò)配修復(fù)缺陷型急性淋巴細(xì)胞白血病中引起合成致死效應(yīng))”。該研究聚焦DNA重要修復(fù)通路之堿基切除修復(fù)（base excision repair, BER）,，探究其在ALL細(xì)胞耐藥存活中的作用,，揭示了其在巰嘌呤引起的基因組損傷修復(fù)中所發(fā)揮的重要作用，并提出了POLB抑制劑聯(lián)合巰嘌呤用于ALL治療的潛在策略,。
本研究通過對兒童ALL患者的全基因組測序發(fā)現(xiàn),，MMR通路核心基因（例如MSH2, MSH6和PMS2）突變是導(dǎo)致巰嘌呤耐藥的重要原因之一，在藥物壓力下促進(jìn)“高突變”（hypermutation）和復(fù)發(fā)特異性突變印跡（thio-dMMR signature）的產(chǎn)生,，誘導(dǎo)了耐藥突變的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致ALL復(fù)發(fā),。目前研究認(rèn)為,，耐藥突變的產(chǎn)生與DNA損傷錯(cuò)誤修復(fù)有關(guān)，但是對MMR缺失時(shí)巰嘌呤誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)機(jī)制仍認(rèn)識(shí)有限,。
本研究發(fā)現(xiàn),，BER通路關(guān)鍵聚合酶POLB在介導(dǎo)MMR缺陷的ALL細(xì)胞對巰嘌呤耐藥和存活中發(fā)揮著重要作用。首先,，在MMR功能分別正常和缺陷的ALL細(xì)胞模型中,，分別敲除多種參與BER通路的修復(fù)因子，觀察到POLB缺失增加了MMR缺陷的耐藥細(xì)胞對巰嘌呤的藥物敏感性,，提示BER和POLB作為潛在治療靶點(diǎn)的可能性,。之后，研究團(tuán)隊(duì)在MMR缺陷的ALL細(xì)胞模型中敲除POLB基因或使用POLB抑制劑處理,，引起胞內(nèi)無堿基（apurinic/apyrimidinic, AP）位點(diǎn)數(shù)量的增加,，促進(jìn)DNA單/雙鏈斷裂的積累，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)出合成致死（synthetic lethality, SL）效應(yīng),；同時(shí)發(fā)現(xiàn)POLB抑制劑與6-TG聯(lián)合使用時(shí)對MMR缺陷細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的協(xié)同效應(yīng)（synergistic effect）,，并分別在ALL細(xì)胞系、病人來源（patient-derived）的原代細(xì)胞和異種移植小鼠模型多個(gè)層面驗(yàn)證了POLB抑制劑聯(lián)合6-TG在復(fù)發(fā)難治型ALL中的治療潛力,。
本研究揭示了BER通路的DNA聚合酶POLB在巰嘌呤誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)中的關(guān)鍵作用,，提出了POLB作為MMR缺陷型ALL的潛在治療靶點(diǎn)的可行性，為進(jìn)一步優(yōu)化兒童ALL巰嘌呤臨床精準(zhǔn)用藥方案奠定了理論基礎(chǔ),。研究指出,，若要提高該治療策略的臨床應(yīng)用價(jià)值，亟需開發(fā)一系列具備強(qiáng)效性和特異性的POLB小分子抑制劑,。相關(guān)研究工作在一定程度上提示,，抑制BER通路的PAPR也可能產(chǎn)生類似的效果。
