脊髓作為大腦與身體各部的“信息交通樞紐”,，承載著至關(guān)重要的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)信號(hào)的傳遞任務(wù),。然而，一旦脊髓受損,，就仿佛這條主要通道上發(fā)生了路障,，導(dǎo)致信息傳遞受阻。這意味著,，大腦給出的運(yùn)動(dòng)指示將無(wú)法觸達(dá)和控制相應(yīng)的肌肉,，對(duì)患者的活動(dòng)能力造成嚴(yán)重影響；另外,，身體的感覺(jué)反饋也會(huì)被中斷,，導(dǎo)致患者對(duì)于熱、冷,、觸覺(jué)或疼痛的感知變得模糊或完全消失,。目前，脊髓損傷治療還是很大的醫(yī)學(xué)難題,，因?yàn)槲覀儾](méi)有找到一種可以完全治愈的方法,。因此，即使是擁有完備醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的奧運(yùn)冠軍桑蘭,、著名作家張海迪或超人的扮演者克里斯托弗·里夫,，他們?cè)庥黾顾枋軅笠膊坏貌唤?jīng)歷生理和心理的重重挑戰(zhàn)。
脊髓損傷除了導(dǎo)致直接的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)障礙,，還給患者帶來(lái)了重大的心理創(chuàng)傷,。例如，據(jù)估計(jì)有約30%的患者出現(xiàn)抑郁癥狀，且這些癥狀常常持續(xù)并加重,，增加了患者的自殺風(fēng)險(xiǎn),。有研究發(fā)現(xiàn)，在脊髓損傷的患者中,，心理壓力導(dǎo)致的自殺率是普通人群的3至5倍,。此外，長(zhǎng)期的心理負(fù)性情緒可能影響患者的康復(fù)治療效果和功能恢復(fù)進(jìn)展,。然而,，脊髓損傷中壓力應(yīng)激導(dǎo)致康復(fù)障礙的確切機(jī)制尚不清晰。
2023年10月6日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院韓齊課題組,，聯(lián)合國(guó)家精神疾病醫(yī)學(xué)中心（上海市精神衛(wèi)生中心）、暨南大學(xué),、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院等單位,，報(bào)道了持續(xù)心理應(yīng)激（壓力）通過(guò)影響背根節(jié)衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞和初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元相互作用，調(diào)控感覺(jué)神經(jīng)元中線粒體代謝功能,，從而削弱軸突再生的新型細(xì)胞分子機(jī)制,。論文發(fā)表在Science出版社旗下Science Advances（科學(xué)·進(jìn)展）期刊上。
研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)脊髓損傷患者與心理應(yīng)激相關(guān)的激素進(jìn)行了檢測(cè),，發(fā)現(xiàn)壓力激素-皮質(zhì)醇的水平會(huì)發(fā)生明顯的變化,，這不僅對(duì)患者的心理健康有影響，而且還可能損害其神經(jīng)的恢復(fù)能力,。這些變化也可以用小鼠模型呈現(xiàn)出來(lái),。想要了解為什么會(huì)這樣，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)背根節(jié)初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析,，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)心理應(yīng)激改變了神經(jīng)元線粒體能量代謝相關(guān)的基因表達(dá),。線粒體就像我們身體的小電池，為細(xì)胞提供能量,。當(dāng)線粒體受損時(shí),，它制造能量的能力下降，這味著神經(jīng)細(xì)胞得不到足夠的能量來(lái)支持其修復(fù)再生,。
糖皮質(zhì)激素受體是一種核受體,，當(dāng)與糖皮質(zhì)激素結(jié)合后，它會(huì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核,，調(diào)控特定基因的轉(zhuǎn)錄,，是實(shí)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素功能效應(yīng)的重要基礎(chǔ)。為明確糖皮質(zhì)激素作用的具體細(xì)胞類型,，團(tuán)隊(duì)通過(guò)分別特異性敲除背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)元和衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素受體,，發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素受體可能參與神經(jīng)軸突再生的調(diào)控,。通過(guò)衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元的互作分析、在體電生理,、細(xì)胞特異性功能缺失與獲得等實(shí)驗(yàn),，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞的鉀離子通道Kir4.1在長(zhǎng)期壓力應(yīng)激時(shí)受GR調(diào)控，表達(dá)出現(xiàn)下調(diào),，導(dǎo)致某些神經(jīng)細(xì)胞變得過(guò)于活躍,。
過(guò)度興奮的神經(jīng)元可能導(dǎo)致興奮性毒性、過(guò)多的鈣或者氧化應(yīng)激,，從而妨礙神經(jīng)的再生,。為了更清晰地了解這個(gè)過(guò)程，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)免疫組織化學(xué),、化學(xué)遺傳學(xué)抑制和ROS（reactive oxygen species）探針?lè)治?，發(fā)現(xiàn)了氧化應(yīng)激中產(chǎn)生的ROS，是導(dǎo)致線粒體受損和神經(jīng)再生受阻的主要因素,。最后，他們使用了基因編輯技術(shù)CRISPR-dCas9,，使細(xì)胞能夠產(chǎn)生更多的可以清除ROS的酶,。結(jié)果表明，這種方法確實(shí)可以改善神經(jīng)的能量代謝和修復(fù)功能,。
這一研究揭示了心理應(yīng)激是影響脊髓損傷后神經(jīng)再生的重要風(fēng)險(xiǎn)因素,，解析了糖皮質(zhì)激素通過(guò)背根節(jié)衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞上的Kir4.1通道調(diào)控神經(jīng)元過(guò)度興奮和氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致線粒體損傷和軸突再生抑制的作用機(jī)制,。針對(duì)糖皮質(zhì)激素受體,、Kir4.1通道和ROS的干預(yù)有望為神經(jīng)保護(hù)和軸突再生提供新策略。在臨床患者中,，對(duì)心理壓力及外周皮質(zhì)醇激素水平的評(píng)估是評(píng)估康復(fù)障礙和預(yù)后的重要指標(biāo),，通過(guò)心理治療或神經(jīng)調(diào)控治療緩解心理應(yīng)激，也有望為臨床脊髓損傷患者的綜合康復(fù)提供新手段,。
研究團(tuán)隊(duì)的阮宇,、程瑾、戴家峰和馬政文為第一作者,，韓齊,、袁逖飛、周立兵,、沈洪興為論文通訊作者,。該研究得到了科技創(chuàng)新2030-“腦科學(xué)與類腦研究”、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì),、上海市腦科學(xué)與類腦研究中心“求索杰出青年”,、上海高?！皷|方學(xué)者”崗位計(jì)劃、上海市高水平地方高校建設(shè)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)等基金的資助,。同時(shí),，該研究得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，以及醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)和生理學(xué)系,、公共技術(shù)平臺(tái)的大力支持,。
