10月19日，上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所鄒強研究團隊等在Cell Metabolism雜志在線發(fā)表了題為“Dietary fructose-mediated adipocyte metabolism drives antitumor CD8+ T cell responses”的研究論文。該研究揭示了一條免疫內分泌通路：果糖-脂肪細胞-瘦素- CD8+ T細胞軸，描述了膳食果糖在塑造脂肪細胞代謝以啟動抗腫瘤CD8+ T細胞反應中的關鍵作用，提示該免疫內分泌通路潛在的癌癥免疫治療方案可能性。
攝入糖類能促進人體大腦中的多巴胺分泌，故而攝入糖類含量高的食物能使人感到更快樂。近年來，果葡糖漿、高果糖玉米糖漿類調味劑的使用量大大增加。果糖是葡萄糖的一種同分異構體，個人日常所攝入果糖總量的40~60%來源于水果、蜂蜜以及蔗糖；另一主要來源是由淀粉水解為葡萄糖后，葡萄糖通過多元醇途徑轉化為果糖。
多項研究發(fā)現(xiàn)，果糖的過量攝入與肥胖、糖尿病和脂肪肝等代謝性疾病密切相關。對于腫瘤發(fā)生發(fā)展，近日國內研究團隊證實了高果糖在小鼠模型中能促進肝癌進展；也有團隊揭示了在小鼠模型中，果糖代謝可促進腸道腫瘤發(fā)生肝轉移。以上研究揭示了果糖對于腫瘤細胞生長的促進作用，但是果糖對腫瘤微環(huán)境中分子、代謝及免疫特性的影響仍有待確定。在本研究中，研究團隊通過構建高果糖飼喂模型，并向小鼠接種皮下腫瘤發(fā)現(xiàn)，果糖飼喂組小鼠腫瘤生長更緩慢，且小鼠生存時間顯著延長。這與之前廣泛認為的“果糖促癌”的觀點相反，果糖甚至可以抑制小鼠皮下腫瘤生長。
結合單細胞測序、多種敲除鼠模型以及大數(shù)據分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)在高果糖飲食抑制小鼠皮下瘤生長的背后，是CD8+ T細胞在其中發(fā)揮了關鍵作用。其研究結果顯示，在果糖飼喂下，小鼠腫瘤微環(huán)境中的CD8+ T細胞耗竭減少，增殖更多，且細胞因子IFNg分泌增多了。但是在T細胞上特異性敲除果糖轉運蛋白GLUT5后，果糖飼喂組小鼠依然展現(xiàn)出更緩慢的腫瘤生長速度以及更強勁的CD8+ T細胞抗腫瘤能力。研究團隊通過蛋白芯片對血清中炎癥相關蛋白進行分析發(fā)現(xiàn)，關鍵在于一種脂肪因子——瘦素的含量發(fā)生了改變。果糖通過誘導了脂肪細胞中mTORC1依賴性瘦素的產生，增加了小鼠血清和腫瘤微環(huán)境中瘦素的水平，這是研究團隊觀察到的果糖飼喂下小鼠抗腫瘤免疫增強的關鍵。
研究團隊進一步從肺癌患者腫瘤樣本和血液樣本中發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血漿中果糖濃度與瘦素水平呈正相關，且血漿中瘦素水平和腫瘤微環(huán)境內抗腫瘤CD8+ T細胞功能提升相關。
本項目是由上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所鄒強團隊、上海交通大學醫(yī)學院附屬上海市胸科醫(yī)院孫加源團隊、上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院趙任團隊和上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所葉幼瓊團隊合作完成。文章共同第一作者為上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所博士生張月榕、副研究員于曉彥和技術員包汝娟。
