12月6日,，國際腫瘤免疫治療學(xué)會(huì)官方雜志Journal for ImmunoTherapy of Cancer在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院王慧/李曉光聯(lián)合團(tuán)隊(duì)題為“Caspase-9 inhibition triggers Hsp90-based chemotherapy-mediated tumor intrinsic innate sensing and enhances antitumor immunity”的研究論文,，該研究揭示了化療藥物誘導(dǎo)的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）信號是限制腫瘤先天免疫感知的主要內(nèi)在障礙,，而阻斷Caspase 9信號可顯著增強(qiáng)HSP90化療藥物誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素（IFN-I）產(chǎn)生和先天免疫應(yīng)答,，聯(lián)合抗PD-L1免疫治療可實(shí)現(xiàn)腫瘤完全消退,，為腫瘤治療提供了潛在的創(chuàng)新策略,。
傳統(tǒng)的癌癥治療方法,，例如化療、放療和靶向治療,，通常通過直接殺傷腫瘤細(xì)胞的方式來抑制癌癥的生長和擴(kuò)散,。這些治療方法通常會(huì)觸發(fā)Caspase信號，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡,，并同時(shí)引發(fā)免疫系統(tǒng)的沉默反應(yīng),。然而，目前仍不清楚激活的Caspase是否是化療藥物引起免疫沉默的主要原因,，以及它們在化療藥物引發(fā)細(xì)胞死亡中是否是不可或缺的,。為了解決這一問題，研究團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)IFN-I免疫應(yīng)答的高通量體外篩選系統(tǒng),，并利用包含1214種化療藥物的抗癌藥物庫進(jìn)行了驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),，結(jié)果表明抑制Caspase信號能夠廣泛提高化療藥物引發(fā)的IFN先天免疫信號，并促進(jìn)IFN-I的產(chǎn)生,。在這項(xiàng)無偏倚篩選中,，研究人員發(fā)現(xiàn)IFN-I應(yīng)答排名前十的候選藥物中有8種是Hsp90抑制劑（見圖1），凸顯了Hsp90作為調(diào)節(jié)先天免疫信號重要靶點(diǎn)的潛在優(yōu)勢和重要性,。
圖1 阻斷Caspase顯著促進(jìn)化療藥物誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生
機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),，Hsp90抑制劑能夠激活內(nèi)源性凋亡并導(dǎo)致線粒體DNA的釋放，從而引發(fā)cGAS-STING-IRF3依賴的DNA感應(yīng)信號激活,。然而,，內(nèi)源性凋亡會(huì)觸發(fā)Caspase3/7/9信號并介導(dǎo)cGAS/STING/TBK1的剪切，阻礙了由線粒體DNA介導(dǎo)的先天免疫感知,。在泛Caspase抑制劑存在或Caspase 9（內(nèi)源性凋亡關(guān)鍵中介因子）敲除狀態(tài)下,，Hsp90抑制劑顯著激活了Ⅰ型干擾素信號；敲除Caspase 8（外源性凋亡的關(guān)鍵執(zhí)行因子）并未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象,。有趣的是，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)抑制內(nèi)源性Caspase通路并沒有影響Hsp90抑制劑引起的細(xì)胞死亡,，表明激活內(nèi)源性Caspase通路可能不是以HSP90為靶點(diǎn)的化療引起的細(xì)胞死亡及隨后凋亡細(xì)胞清除的必要因素,。
圖2 阻斷Caspase增強(qiáng)Hsp90抑制劑抗腫瘤策略示意圖
在小鼠腫瘤模型中,，阻斷Caspase信號顯著增強(qiáng)了腫瘤的免疫原性并激活了先天免疫反應(yīng)，導(dǎo)致顯著的抗腫瘤效果,。這種免疫激活的能力明顯增強(qiáng)了腫瘤對免疫檢查點(diǎn)抑制劑αPD-L1的藥物敏感性,，并實(shí)現(xiàn)了腫瘤的完全消退（見圖2）。這項(xiàng)研究提出了通過靶向抑制Caspase來增強(qiáng)現(xiàn)有抗癌藥物治療的策略,。它挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)通過激活Caspase誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的治療方法,，為提升化療的免疫原性提供了新的思路和方法。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院博士李錦陽,、韓筱俁和博士后孫馬鈺為該論文共同第一作者,。公共衛(wèi)生學(xué)院王慧教授和李曉光研究員為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助,。
