近日,，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系高小玲教授聯(lián)合上海中醫(yī)藥大學(xué)陳紅專教授和加拿大多倫多大學(xué)鄭崗教授在國(guó)際權(quán)威雜志《自然.納米技術(shù)》（Nature Nanotechnology）正式發(fā)表了題為“Intracerebral fate of organic and inorganic nanoparticles is dependent on microglial extracellular vesicle function”的研究論文?！蹲匀?納米技術(shù)》同期配發(fā)《Intracerebral fate of engineered nanoparticles》新聞和評(píng)述。
納米遞藥技術(shù)的快速發(fā)展為疾病診療帶來了革命性進(jìn)展，但對(duì)腦部疾病的診療仍面臨巨大挑戰(zhàn),。既往研究多聚焦于各種納米遞藥系統(tǒng)跨血腦屏障藥物遞送效率和效應(yīng)，而對(duì)于入腦后納米遞藥系統(tǒng)的腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和清除模式（腦內(nèi)命運(yùn)）等缺乏了解,，極大限制了納米遞藥系統(tǒng)的有效安全應(yīng)用的拓展,。一方面，納米遞藥系統(tǒng)為藥物的高效腦內(nèi)靶向遞送并診治疾病提供更多機(jī)會(huì),；另一方面,，納米遞藥系統(tǒng)本身在腦內(nèi)的過量蓄積亦可能引起不可逆轉(zhuǎn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）潛在毒副作用。因此,，深入探討納米遞藥系統(tǒng)入腦后的命運(yùn)決定機(jī)制及其調(diào)控方案將為其安全應(yīng)用提供重要依據(jù)和保障,，具有重要的理論價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義。
高小玲課題組長(zhǎng)期聚焦CNS的藥物遞送研究,，特別關(guān)注遞藥技術(shù)的高效性和安全性,，在國(guó)際上率先開展了納米遞藥系統(tǒng)的腦內(nèi)命運(yùn)和清除機(jī)制研究。該研究發(fā)現(xiàn)有機(jī)材料構(gòu)成的重組高密度脂蛋白和聚乙二醇-聚乳酸納米?？山?jīng)過膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)途徑向腦外快速清除,；而金納米粒、量子點(diǎn),、氧化鐵納米顆粒等無機(jī)納米粒的腦清除過程緩慢,，存在腦內(nèi)蓄積和引發(fā)神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)。小膠質(zhì)細(xì)胞是CNS常駐巨噬細(xì)胞,，在清除異物,，維持腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞攝取有機(jī)納米粒后,，將其轉(zhuǎn)運(yùn)至血管旁,，使其通過膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)向腦外清除；而無機(jī)納米粒被小膠質(zhì)細(xì)胞捕獲后,，長(zhǎng)時(shí)間滯留于胞內(nèi),，無法外排。
為了揭示小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)不同材料納米粒腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和清除差異的機(jī)制,，研究人員分析比較了小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)各納米粒的分布,、轉(zhuǎn)運(yùn)與外排方式，并采用轉(zhuǎn)錄組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)方法比較各種納米粒對(duì)細(xì)胞生物學(xué)過程和關(guān)鍵信號(hào)通路的影響,。發(fā)現(xiàn)有機(jī),、無機(jī)種類納米粒處理后,，小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)與胞內(nèi)囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞外囊泡（EVs）發(fā)生和釋放等過程密切相關(guān)的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK1/2）信號(hào)通路發(fā)生了不同方向的變化：無機(jī)納米粒處理抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的ERK1/2通路,，EVs分泌減少,；而有機(jī)納米粒促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞ERK1/2通路激活，胞內(nèi)囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)增加,，EVs分泌增加,。而抑制EVs分泌，顯著減少納米粒從小膠質(zhì)細(xì)胞外排,，抑制其腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和清除,。以上結(jié)果表明，小膠質(zhì)細(xì)胞的EVs分泌可能是其介導(dǎo)納米粒腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和清除的關(guān)鍵機(jī)制,，相關(guān)途徑受ERK1/2信號(hào)通路調(diào)控,。
為實(shí)現(xiàn)納米遞藥系統(tǒng)的腦內(nèi)命運(yùn)調(diào)控，研究人員進(jìn)一步提出通過藥理學(xué)手段激活ERK1/2通路,，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞以EVs分泌方式促進(jìn)納米粒從腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至血管旁清除，從而減少腦內(nèi)納米粒的腦內(nèi)蓄積,。研究發(fā)現(xiàn)ERK1/2激動(dòng)劑帕莫酸處理后,，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的EVs數(shù)量顯著增多，且在EVs伴隨包裹大量QD和AuNP,。重要的是,，在帕莫酸共注射情況下，量子點(diǎn)和金納米粒的腦清除速率分別提高至原來的5.48倍和28.56倍,。小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭和膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)抑制實(shí)驗(yàn)證實(shí)帕莫酸促進(jìn)的無機(jī)納米粒腦清除同樣是通過小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)途徑實(shí)現(xiàn)的,。
綜上所述，該研究通過闡明不同納米遞藥系統(tǒng)腦清除差異的原因,，揭示小膠質(zhì)細(xì)胞EVs對(duì)于腦內(nèi)納米粒的清除至關(guān)重要,；發(fā)現(xiàn)通過激活ERK1/2通路，可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞EVs的釋放,，有效減輕納米粒特別是具有神經(jīng)毒性的無機(jī)納米粒的腦內(nèi)蓄積,。以上發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了納米遞藥系統(tǒng)的腦內(nèi)命運(yùn)調(diào)控領(lǐng)域研究的空白，同時(shí)為納米遞藥系統(tǒng)的腦內(nèi)安全應(yīng)用提供了重要的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院高金超博士為該論文的第一作者,，高小玲教授、上海中醫(yī)藥大學(xué)陳紅專教授和加拿大多倫多大學(xué)鄭崗教授為共同通訊作者,。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金,、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市科委,、上海市科委項(xiàng)目的資助,。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)公共技術(shù)平臺(tái)和上海交通大學(xué)分析測(cè)試中心提供了重要的設(shè)備和技術(shù)支持,。
