Ferroptosis是一種依賴鐵離子的調節(jié)性細胞壞死形式,，通過過氧化磷脂的過度積累引發(fā)，可能與癌癥,、神經退行性疾病和器官功能障礙有關,。線粒體相關內質網膜MAMs作為內質網和線粒體之間的接觸位點,，已成為參與多種細胞過程的中心樞紐。而MAMs在鐵死亡中是否發(fā)揮作用尚未有研究報道,。
近日,，基礎醫(yī)學院病理生理系鐘清團隊、張晶團隊和北京師范大學王友軍團隊在Nature Chemical Biology發(fā)表重要研究成果,，該研究證明了線粒體相關內質網膜通過鈣離子轉運和脂質重塑調節(jié)鐵死亡發(fā)生,。
研究人員通過激酶抑制劑庫篩選，發(fā)現了一種名為CGI1746的小分子可以有效抑制鐵死亡,。進一步研究表明,，CGI1746通過主要位于線粒體相關膜（MAMs）的分子伴侶sigma-1受體（σ1R）抑制鐵死亡。在機制上,，線粒體相關內質網膜中的橋接蛋白或復合物,，如IP3R/GRP75/VDAC1復合物，MFN1/MFN2異二聚體,，MFN2/MFN2同二聚體,，VAPB和PACS2提供了一個從ER到線粒體的鈣離子信號傳播平臺，同時也是鐵死亡信號的傳播平臺,。另外,，MAMs缺陷促進含有PUFA的DAG積累從而提高細胞對鐵死亡的抵抗，這也是線粒體相關內質網膜參與鐵死亡調節(jié)的作用原理之一,。進一步的,，抑制σ1R可保護小鼠免受以鐵死亡為特征的順鉑誘導的急性腎損傷的影響。
上海交通大學醫(yī)學院鐘清課題組的博士生張自力,、周紅和北京師范大學王友軍課題組的博士生谷文佳為本文的共同第一作者,，上海交通大學醫(yī)學院的鐘清教授、張晶研究員和北京師范大學的王友軍研究員為本文的共同通訊作者,。該研究還獲得了上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院牟姍教授,、韋月韓博士的大力支持。
