Ferroptosis是一種依賴鐵離子的調(diào)節(jié)性細胞壞死形式，通過過氧化磷脂的過度積累引發(fā)，可能與癌癥、神經(jīng)退行性疾病和器官功能障礙有關(guān)。線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜MAMs作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體之間的接觸位點，已成為參與多種細胞過程的中心樞紐。而MAMs在鐵死亡中是否發(fā)揮作用尚未有研究報道。
近日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理系鐘清團隊、張晶團隊和北京師范大學(xué)王友軍團隊在Nature Chemical Biology發(fā)表重要研究成果，該研究證明了線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜通過鈣離子轉(zhuǎn)運和脂質(zhì)重塑調(diào)節(jié)鐵死亡發(fā)生。
研究人員通過激酶抑制劑庫篩選，發(fā)現(xiàn)了一種名為CGI1746的小分子可以有效抑制鐵死亡。進一步研究表明，CGI1746通過主要位于線粒體相關(guān)膜（MAMs）的分子伴侶sigma-1受體（σ1R）抑制鐵死亡。在機制上，線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中的橋接蛋白或復(fù)合物，如IP3R/GRP75/VDAC1復(fù)合物，MFN1/MFN2異二聚體，MFN2/MFN2同二聚體，VAPB和PACS2提供了一個從ER到線粒體的鈣離子信號傳播平臺，同時也是鐵死亡信號的傳播平臺。另外，MAMs缺陷促進含有PUFA的DAG積累從而提高細胞對鐵死亡的抵抗，這也是線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜參與鐵死亡調(diào)節(jié)的作用原理之一。進一步的，抑制σ1R可保護小鼠免受以鐵死亡為特征的順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷的影響。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院鐘清課題組的博士生張自力、周紅和北京師范大學(xué)王友軍課題組的博士生谷文佳為本文的共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的鐘清教授、張晶研究員和北京師范大學(xué)的王友軍研究員為本文的共同通訊作者。該研究還獲得了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院牟姍教授、韋月韓博士的大力支持。
