2月27日，上海交通大學基礎醫(yī)學院、上海市免疫學研究所鄒強研究團隊等在Immunity雜志在線發(fā)表了題為“Lactate modulates RNA splicing to promote CTLA-4 expression in tumor-infiltrating regulatory T cells”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物乳酸通過促進腫瘤浸潤Treg細胞中CTLA-4的RNA剪接及其表達從而維持Treg細胞免疫抑制功能的作用機制，闡述了乳酸-Foxp3-USP39-CTLA-4信號軸介導腫瘤浸潤Treg細胞高表達CTLA-4的分子機制，提示腫瘤免疫治療的新方向即靶向Treg細胞RNA剪接以增強抗腫瘤免疫治療的應用前景。
免疫檢查點阻斷療法（ICB）在腫瘤治療中取得巨大進展。其中，CTLA-4作為經(jīng)典的免疫檢查點，通過多種機制負調(diào)控T細胞活性1。靶向CTLA-4的單克隆抗體作為第一個獲批上市的免疫檢查點抑制劑藥物，在臨床腫瘤治療中得到廣泛應用。CTLA-4單抗不僅激活效應T細胞，也能通過結合FcgR清除腫瘤浸潤Treg細胞2,3。然而，臨床上也存在部分腫瘤患者無法響應CTLA-4單抗治療，且CTLA-4單抗治療帶來的免疫相關副反應（irAEs）給腫瘤患者帶來巨大痛苦。已有的研究表明，腫瘤細胞利用無氧糖酵解產(chǎn)生的乳酸在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。乳酸能夠增強腫瘤浸潤Treg細胞的免疫抑制活性，包括通過調(diào)控Treg細胞中PD-1的表達影響PD-1單抗治療腫瘤療效4,5。CTLA-4作為Treg細胞中另一個重要的免疫檢查點，乳酸是否調(diào)控CTLA-4表達水平進而影響CTLA-4單抗療效的機制亟待揭示。
研究團隊結合大數(shù)據(jù)分析和多種小鼠腫瘤模型發(fā)現(xiàn)，Treg細胞中乳酸轉(zhuǎn)運受體MCT1特異性缺失的荷瘤小鼠無法響應CTLA-4單抗治療。進一步實驗結果表明，腫瘤浸潤Treg細胞通過乳酸轉(zhuǎn)運受體MCT1攝取乳酸，促進Foxp3的表達；Foxp3作為Treg細胞中關鍵的轉(zhuǎn)錄因子，促進剪接體關鍵組分USP39的轉(zhuǎn)錄及表達。USP39對于mRNA前體（pre-mRNA）剪接和成熟至關重要，研究人員通過轉(zhuǎn)錄組測序分析發(fā)現(xiàn)USP39特異性調(diào)控Ctla4 pre-mRNA的剪接，進而促進Treg細胞中CTLA-4的表達，從而影響CTLA-4單抗療效。同時，研究團隊分析結直腸癌患者外周Treg細胞和腫瘤浸潤Treg細胞發(fā)現(xiàn)，USP39的表達和CTLA4 pre-mRNA剪接效率在Treg細胞浸潤至腫瘤微環(huán)境后被顯著上調(diào)。綜上，該項研究闡明了腫瘤浸潤Treg細胞中“乳酸-Foxp3-USP39-CTLA-4”信號軸介導CTLA-4高表達的分子機制，揭示了代謝產(chǎn)物乳酸影響ICB療效的作用機制，提示了靶向Treg細胞RNA剪接以增強抗腫瘤免疫治療的的治療潛力和臨床應用前景。
上海交通大學基礎醫(yī)學院、上海市免疫學研究所博士生丁睿、副研究員于曉彥和南京醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院胡志林教授為文章的共同第一作者。上海交通大學基礎醫(yī)學院、上海市免疫學研究所鄒強研究員、葉幼瓊研究員、上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院趙任教授和河北工程大學倪志宇教授為文章的通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金杰青、重點項目等資助，以及上海市免疫學研究所流式平臺、動科部等平臺的技術支持。
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