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2月27日，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,、上海市免疫學(xué)研究所鄒強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)等在Immunity雜志在線發(fā)表了題為“Lactate modulates RNA splicing to promote CTLA-4 expression in tumor-infiltrating regulatory T cells”的研究論文,。該研究發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物乳酸通過促進(jìn)腫瘤浸潤Treg細(xì)胞中CTLA-4的RNA剪接及其表達(dá)從而維持Treg細(xì)胞免疫抑制功能的作用機(jī)制，闡述了乳酸-Foxp3-USP39-CTLA-4信號(hào)軸介導(dǎo)腫瘤浸潤Treg細(xì)胞高表達(dá)CTLA-4的分子機(jī)制,，提示腫瘤免疫治療的新方向即靶向Treg細(xì)胞RNA剪接以增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療的應(yīng)用前景,。

　　免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（ICB）在腫瘤治療中取得巨大進(jìn)展。其中,，CTLA-4作為經(jīng)典的免疫檢查點(diǎn),，通過多種機(jī)制負(fù)調(diào)控T細(xì)胞活性1。靶向CTLA-4的單克隆抗體作為第一個(gè)獲批上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物,，在臨床腫瘤治療中得到廣泛應(yīng)用,。CTLA-4單抗不僅激活效應(yīng)T細(xì)胞，也能通過結(jié)合FcgR清除腫瘤浸潤Treg細(xì)胞2,3,。然而,，臨床上也存在部分腫瘤患者無法響應(yīng)CTLA-4單抗治療，且CTLA-4單抗治療帶來的免疫相關(guān)副反應(yīng)（irAEs）給腫瘤患者帶來巨大痛苦,。已有的研究表明,，腫瘤細(xì)胞利用無氧糖酵解產(chǎn)生的乳酸在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。乳酸能夠增強(qiáng)腫瘤浸潤Treg細(xì)胞的免疫抑制活性,，包括通過調(diào)控Treg細(xì)胞中PD-1的表達(dá)影響PD-1單抗治療腫瘤療效4,5,。CTLA-4作為Treg細(xì)胞中另一個(gè)重要的免疫檢查點(diǎn)，乳酸是否調(diào)控CTLA-4表達(dá)水平進(jìn)而影響CTLA-4單抗療效的機(jī)制亟待揭示,。

　　研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合大數(shù)據(jù)分析和多種小鼠腫瘤模型發(fā)現(xiàn),，Treg細(xì)胞中乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體MCT1特異性缺失的荷瘤小鼠無法響應(yīng)CTLA-4單抗治療。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,，腫瘤浸潤Treg細(xì)胞通過乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體MCT1攝取乳酸,，促進(jìn)Foxp3的表達(dá),；Foxp3作為Treg細(xì)胞中關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)剪接體關(guān)鍵組分USP39的轉(zhuǎn)錄及表達(dá),。USP39對(duì)于mRNA前體（pre-mRNA）剪接和成熟至關(guān)重要,，研究人員通過轉(zhuǎn)錄組測序分析發(fā)現(xiàn)USP39特異性調(diào)控Ctla4 pre-mRNA的剪接，進(jìn)而促進(jìn)Treg細(xì)胞中CTLA-4的表達(dá),，從而影響CTLA-4單抗療效,。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)分析結(jié)直腸癌患者外周Treg細(xì)胞和腫瘤浸潤Treg細(xì)胞發(fā)現(xiàn),，USP39的表達(dá)和CTLA4 pre-mRNA剪接效率在Treg細(xì)胞浸潤至腫瘤微環(huán)境后被顯著上調(diào),。綜上，該項(xiàng)研究闡明了腫瘤浸潤Treg細(xì)胞中“乳酸-Foxp3-USP39-CTLA-4”信號(hào)軸介導(dǎo)CTLA-4高表達(dá)的分子機(jī)制,，揭示了代謝產(chǎn)物乳酸影響ICB療效的作用機(jī)制,，提示了靶向Treg細(xì)胞RNA剪接以增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療的的治療潛力和臨床應(yīng)用前景。

　　上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,、上海市免疫學(xué)研究所博士生丁睿、副研究員于曉彥和南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院胡志林教授為文章的共同第一作者,。上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,、上海市免疫學(xué)研究所鄒強(qiáng)研究員、葉幼瓊研究員,、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院趙任教授和河北工程大學(xué)倪志宇教授為文章的通訊作者,。本研究得到了國家自然科學(xué)基金杰青、重點(diǎn)項(xiàng)目等資助,，以及上海市免疫學(xué)研究所流式平臺(tái),、動(dòng)科部等平臺(tái)的技術(shù)支持。

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