3月27日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生化與分子細(xì)胞生物學(xué)系童雪梅教授課題組和劉俊嶺教授課題組等合作在Cell Metabolism雜志在線發(fā)表題為Transketolase promotes MAFLD by limiting inosine-induced mitochondrial activity 的研究文章，揭示了高胰島素血癥促進(jìn)肝臟轉(zhuǎn)酮醇酶（transketolase, TKT）表達(dá)，通過改變核苷代謝穩(wěn)態(tài)抑制肝細(xì)胞線粒體活性，加速飲食誘發(fā)的代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD），并發(fā)現(xiàn)以肝細(xì)胞TKT為靶點(diǎn)的 GalNAc-siRNAs 可改善脂肪性肝炎和肝纖維化。
MAFLD是最常見的慢性肝病之一，影響全球25%以上的人口。代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）是MAFLD中較嚴(yán)重的類型，其特征是肝脂質(zhì)堆積、肝細(xì)胞氣球樣變、炎癥和纖維化。MASH進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和肝癌的風(fēng)險較高，其致病機(jī)理和治療新策略是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床研究熱點(diǎn)。
童雪梅團(tuán)隊(duì)通過蛋白質(zhì)組、代謝組和脂質(zhì)組等多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，MAFLD患者肝臟TKT高表達(dá)，磷脂酰膽堿（PC）水平降低。TKT是磷酸戊糖途徑（PPP）非氧化階段的代謝酶，催化兩步可逆反應(yīng)，調(diào)控3、4、5、6、7-碳糖之間的相互轉(zhuǎn)變。童雪梅團(tuán)隊(duì)在該研究中發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘發(fā)的高胰島素血癥通過胰島素受體和轉(zhuǎn)錄因子CEBP ，促進(jìn)肝臟TKT基因轉(zhuǎn)錄；TKT是調(diào)控核苷分解代謝的關(guān)鍵因子，TKT促進(jìn)核苷分解產(chǎn)生的磷酸戊糖進(jìn)入糖酵解途徑；敲除TKT導(dǎo)致核苷分解受阻，累積的次黃嘌呤核苷通過自分泌途徑激活PKA-CREB-PC軸，增強(qiáng)肝細(xì)胞線粒體功能，減緩高脂飲食誘導(dǎo)的MAFLD。在此基礎(chǔ)上，童雪梅團(tuán)隊(duì)設(shè)計合成靶向肝臟TKT的GalNAc-siRNAs，并在小鼠模型中成功驗(yàn)證其減緩MAFLD尤其是肝纖維化的療效。
2019年童雪梅團(tuán)隊(duì)在Cancer Research雜志發(fā)表的研究表明，在化學(xué)致癌劑誘發(fā)肝癌的小鼠模型中，抑制TKT可以減弱有氧糖酵解，增強(qiáng)核苷酸合成從而促進(jìn)DNA損傷修復(fù)，減少基因組不穩(wěn)定性和腫瘤發(fā)生。因此，靶向肝臟TKT的GalNAc-siRNAs是否對于各種因素導(dǎo)致的肝損傷、肝纖維化和肝癌有保護(hù)作用，是下一步值得研究的問題。
基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后童靈鋒、博士生陳章兵和上海科技大學(xué)研究員李揚(yáng)揚(yáng)為該研究共同第一作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院童雪梅教授和劉俊嶺教授為本文共同通訊作者。此項(xiàng)工作得到上海兒童醫(yī)學(xué)中心鄭亮、仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科陳小松、仁濟(jì)醫(yī)院放射科吳廣宇，上海市第一人民醫(yī)院眼科房軍偉、上海市第九人民醫(yī)院賈仁兵、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院徐天樂、上海市免疫學(xué)研究所李斌等合作實(shí)驗(yàn)室的支持和幫助。
