近日，著名學(xué)術(shù)期刊Advanced Materials在線發(fā)表了上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院宋海云研究員、季曉媛副研究員和上海師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)院陳楠教授團(tuán)隊(duì)題為“Dismantlable Coronated Nanoparticles for Coupling the Induction and Perception of Immunogenic Cell Death”的研究成果。該研究設(shè)計(jì)和構(gòu)建了一種可拆分的、具有核-殼結(jié)構(gòu)的抗體冠化納米粒子，在腫瘤微環(huán)境中通過核-殼分離，分別作用于腫瘤細(xì)胞內(nèi)部和腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞表面，將免疫原性細(xì)胞死亡信號(hào)的產(chǎn)生與免疫感應(yīng)偶聯(lián)，協(xié)同觸發(fā)先天性和適應(yīng)性免疫，進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)療法的敏感性，為腫瘤的化學(xué)與免疫聯(lián)合療法提供了一種新方案。
圖1 可拆分抗體冠化納米粒子介導(dǎo)的癌癥聯(lián)合治療策略示意圖。
圖片來源：Adv. Mater.
免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）在腫瘤免疫治療中扮演著不可或缺的角色：腫瘤細(xì)胞受到外界壓力刺激發(fā)生死亡時(shí)產(chǎn)生并釋放多種免疫信號(hào)分子，這些信號(hào)分子能夠被樹突狀細(xì)胞（DCs）感知進(jìn)而激活機(jī)體免疫反應(yīng)。然而，DCs表面高表達(dá)的T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域-3（TIM-3）將ICD信號(hào)隔離在DC細(xì)胞表面，嚴(yán)重妨礙了DCs對(duì)ICD的感知。研究人員利用裝載ICD誘導(dǎo)劑米托蒽醌（MTO）的介孔硅納米粒子作為抗體冠化納米粒子的內(nèi)核，腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性交聯(lián)劑交聯(lián)的TIM-3抗體（αTIM-3）構(gòu)成抗體冠化納米粒子的可拆解外殼，并進(jìn)一步偶聯(lián)腫瘤新生血管靶向肽賦予抗體冠化納米粒子靶向腫瘤組織的能力。在腫瘤微環(huán)境中高水平活性氧的刺激下，該納米粒子的冠狀結(jié)構(gòu)解體，釋放載帶了ICD誘導(dǎo)劑的介孔硅納米粒子和αTIM-3分子。其中，載帶ICD誘導(dǎo)劑的納米粒子內(nèi)核能夠被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化，增強(qiáng)ICD，并釋放多種ICD信號(hào)分子；釋放的游離αTIM-3分子阻斷DCs表面的TIM-3，增強(qiáng)其對(duì)ICD信號(hào)分子的感知能力，促進(jìn)DCs成熟，激活T細(xì)胞免疫反應(yīng)，協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)（圖1）。
在三陰性乳腺癌和結(jié)直腸癌小鼠模型中，包被腫瘤新生血管靶向肽的納米粒子能夠更有效地富集于腫瘤部位，通過同時(shí)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)ICD和阻斷DC表面TIM-3，協(xié)同觸發(fā)先天性和適應(yīng)性免疫以抑制腫瘤的發(fā)展進(jìn)程。此外，研究發(fā)現(xiàn)抗體冠化納米粒子可增強(qiáng)小鼠三陰性乳腺癌和結(jié)直腸癌對(duì)aPD-1的藥物敏感性并顯著延長(zhǎng)小鼠生存時(shí)間。這項(xiàng)研究提出了一種借助可拆分抗體冠化納米粒子實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞殺傷作用與免疫感應(yīng)緊密偶聯(lián)的策略，為腫瘤聯(lián)合療法提供了一種新思路和方法。
上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院宋海云研究員、季曉媛副研究員和上海師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)院陳楠教授為該文的共同通訊作者。上海交通大學(xué)碩士研究生梁歡、徐春辰和博士研究生郭道霞為該論文的并列第一作者。
