表觀遺傳藥物可直接殺傷腫瘤細胞,，同時啟動先天和適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng),，但目前主要應(yīng)用于血液腫瘤的治療，而對于實體瘤的療效有限,，其瓶頸問題在于表觀遺傳藥物會誘導髓源性抑制細胞（MDSCs）的分化和腫瘤浸潤,，所形成的免疫抑制微環(huán)境大大削弱了藥物功效?；诖?，上海交通大學公共衛(wèi)生學院宋海云研究員團隊和上海師范大學化學與材料科學院陳楠教授團隊設(shè)計了一種ATP響應(yīng)型連體納米粒子（Siamese nanoparticles, SIANP），可以協(xié)同性地提高腫瘤靶向性和特異性地在腫瘤微環(huán)境中解離,，分別向腫瘤細胞和MDSCs遞送不同的抗腫瘤藥物：利用組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑CM-272誘導腫瘤細胞的免疫原性死亡,；利用布魯頓酪氨酸激酶抑制劑Ibrutinib阻遏MDSCs的瘤內(nèi)富集。通過腫瘤微環(huán)境的重塑,，抑制腫瘤生長,，并進一步克服腫瘤對免疫檢查點阻斷治療的耐藥性。該研究發(fā)展了一種精準,、高效的藥物共遞送納米平臺,，為增強表觀遺傳療法在實體腫瘤中的治療功效提供了新思路。相關(guān)工作近期以“Unzippable Siamese Nanoparticles for Programmed Two-Stage Cancer Immunotherapy”為題發(fā)表在高影響力學術(shù)期刊Advanced Materials,。
本研究中,，研究人員先分別設(shè)計了靶向腫瘤細胞的納米粒子用于負載CM-272和靶向MDSCs的納米粒子用于負載Ibrutinib。兩種納米粒子通過表面修飾的DNA單鏈基于堿基互補反應(yīng)進行非共價鍵連接,。其中一種DNA單鏈中包含了ATP適配體序列,，能夠在高濃度ATP的競爭性作用下實現(xiàn)雙鏈解離。由于腫瘤組織的細胞外ATP濃度比正常器官的細胞外ATP濃度高3~4個數(shù)量級,，SIANP能夠特異性地在腫瘤微環(huán)境中快速解離成兩種納米粒子,，而在血液和正常器官中保持連體狀態(tài)。該設(shè)計能夠同時借助兩種納米粒子的靶向功能,，與共遞送兩種游離藥物或者同時遞送兩種非連體的納米粒子相比,，SIANP可達到更高效、精準的藥物遞送效率（圖1）,。
圖1. SIANP的制備過程示意圖,。圖片來源：Adv. Mater.
在腫瘤微環(huán)境中，SIANP響應(yīng)ATP解離，分別靶向腫瘤細胞和MDSCs,。進入腫瘤細胞的納米粒子釋放CM-272,，通過表觀遺傳調(diào)控誘導內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）表達和免疫原性細胞死亡（ICD），激活先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng),；另一方面,，進入MDSCs的納米粒子釋放Ibrutinib，通過重編程使MDSCs失去免疫抑制細胞的特征和功能,。在三陰性乳腺癌和結(jié)腸癌小鼠模型中,，SIANP可防止CM-272誘導的MDSCs在腫瘤內(nèi)富集，協(xié)同促進腫瘤浸潤樹突狀細胞成熟,、CD8+ T細胞募集和激活,，并抑制腫瘤生長（圖2）。此外,， SIANP與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療,，能夠克服三陰性乳腺癌對免疫檢查點阻斷療法的耐藥性。
圖2. SIANP的抗腫瘤機制,。圖片來源：Adv. Mater.
上海交通大學公共衛(wèi)生學院宋海云研究員和上海師范大學化學與材料科學院陳楠教授為該文的共同通訊作者,。上海交通大學博士研究生隆梅和副研究員周炎烽為該論文的并列第一作者,。
