近日,，上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院王慧教授和李曉光研究員團(tuán)隊(duì),，在國際消化系統(tǒng)頂級期刊GUT在線發(fā)表了題為：Glutamine metabolic competition drives immunosuppressive reprogramming of intratumour GPR109A+ myeloid cells to promote liver cancer progression的研究論文,。該研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中肝癌細(xì)胞和髓系細(xì)胞之間存在營養(yǎng)競爭：肝癌細(xì)胞通過掠奪谷氨酰胺，驅(qū)動(dòng)髓系細(xì)胞發(fā)生營養(yǎng)應(yīng)激和代謝重編程,，進(jìn)而誘導(dǎo)GPR109A+免疫抑制性髓系細(xì)胞介導(dǎo)的免疫逃逸和治療抵抗,。該研究具有潛在的公共衛(wèi)生、肝癌早期篩查和精準(zhǔn)治療的意義,。在公眾健康領(lǐng)域,，該發(fā)現(xiàn)為肝癌的早篩提供了新型免疫代謝檢查點(diǎn)GPR109A；在疾病治療領(lǐng)域,，在細(xì)胞水平精準(zhǔn)靶向GPR109A+髓系細(xì)胞可以促進(jìn)免疫殺傷,，從而抑制肝癌的惡化進(jìn)展,。該項(xiàng)研究成果將推動(dòng)基于靶向腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞的肝癌個(gè)體化免疫治療新策略，填補(bǔ)營養(yǎng)代謝重編程如何調(diào)控肝癌進(jìn)展的分子機(jī)制研究方面的空白,。
近年來,，越來越多的研究表明癌癥是由機(jī)體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)代謝過程紊亂導(dǎo)致的代謝性疾病。其中,，肝臟作為人體內(nèi)核心代謝器官,，通過對葡萄糖、脂質(zhì)和氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)的攝取和代謝過程,，在維持機(jī)體整體代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要的作用,。然而，在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中,，腫瘤組織通過對營養(yǎng)物質(zhì)的代謝重編程為自身的惡性生長,、增殖與轉(zhuǎn)移提供充足的中間物質(zhì)與能量。然而,，腫瘤微環(huán)境的代謝重編程如何損害抗腫瘤免疫反應(yīng)仍不清楚,。
為了解答這一科學(xué)問題，王慧和李曉光聯(lián)合團(tuán)隊(duì)成員楊陽和裴天鐸等通過利用多個(gè)肝癌隊(duì)列樣本和多種肝癌動(dòng)物模型,，發(fā)現(xiàn)肝癌腫瘤微環(huán)境內(nèi)存在一群特殊的GPR109A+髓系細(xì)胞亞群,，該細(xì)胞亞群具有強(qiáng)烈的免疫抑制功能，并與肝癌的預(yù)后不良密切相關(guān),。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),，腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)SLC1A5與髓系細(xì)胞競爭性代謝谷氨酰胺，導(dǎo)致微環(huán)境中谷氨酰胺含量匱乏,，從而誘發(fā)髓系細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并激活I(lǐng)RE1α/XBP1軸促進(jìn)GPR109A+髓系細(xì)胞的形成,。隨后，微環(huán)境中的GPR109A+髓系細(xì)胞誘導(dǎo)胞內(nèi)ERK軸激活并促進(jìn)趨化因子CXCL1的表達(dá),，并產(chǎn)生抑炎狀態(tài)的極化,，從而抑制CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)，最終形成免疫抑制環(huán)路促進(jìn)肝癌惡性進(jìn)展,。敲除GPR109A或利用GPR109A小分子抑制劑溴美噴酯可有效地打破GPR109A+髓系細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境,，激活CD8+ T細(xì)胞對肝癌細(xì)胞的殺傷功能，并提高免疫治療的療效,?？傊狙芯堪l(fā)現(xiàn)了營養(yǎng)物質(zhì)如何調(diào)控腫瘤微環(huán)境中肝癌細(xì)胞與髓系細(xì)胞之間的細(xì)胞通訊和腫瘤免疫逃逸機(jī)制,，并揭示GPR109A可作為關(guān)鍵的營養(yǎng)-免疫代謝檢查點(diǎn)和潛在肝癌免疫治療靶點(diǎn),。
圖1. 肝癌微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞和髓系細(xì)胞之間的谷氨酰胺代謝競爭調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫的機(jī)制
該研究成果不僅為認(rèn)識肝癌腫瘤微環(huán)境內(nèi)代謝重編程反應(yīng)提供了新的見解，也為臨床肝癌的防治提供了新的干預(yù)靶點(diǎn)。GPR109A可作為肝癌進(jìn)展過程中的新型標(biāo)志物來優(yōu)化肝癌患者的早期篩查策略,，同時(shí)為后續(xù)靶向GPR109A開發(fā)肝癌治療策略提供理論基礎(chǔ),。
上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院助理研究員楊陽和博士研究生裴天鐸為該文的第一作者，王慧教授和李曉光研究員為該論文的通訊作者,。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,、基金委重點(diǎn)項(xiàng)目、上海市自然科學(xué)基金,、上海市教委創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)等項(xiàng)目的支持,。
