8月16日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院徐天樂課題組的一項(xiàng)新成果以“A thalamic nucleus reuniens–lateral septum–lateral hypothalamus circuit for comorbid anxiety–like behaviors in chronic itch”為題發(fā)表在Science Advances。該文借助神經(jīng)元、突觸和環(huán)路等不同層面的前沿技術(shù)手段，結(jié)合課題組業(yè)已建立的各種慢性癢模型和轉(zhuǎn)基因小鼠資源，系統(tǒng)研究了外側(cè)隔區(qū)（lateral septum, LS）中的GABA能神經(jīng)元在調(diào)控慢性癢誘導(dǎo)焦慮樣行為中的作用及其上下游投射環(huán)路機(jī)制，為慢性癢合并焦慮的綜合治療提供了新視角。
研究人員首先建立了DCP（diphenylcyclopropenone,二苯基環(huán)丙烯酮）誘導(dǎo)的接觸性皮炎慢性癢模型，發(fā)現(xiàn)在DCP敏化1周后再持續(xù)給藥2周可以在成年C57BL/6J小鼠穩(wěn)定誘導(dǎo)出明顯的焦慮樣行為。其次，研究人員使用光纖記錄手段檢測了DCP造模后小鼠在抓撓及焦慮時(shí)LS腦區(qū)GABA能神經(jīng)元的鈣信號變化。他們發(fā)現(xiàn)，小鼠在抓撓時(shí)，LS腦區(qū)GABA能神經(jīng)元的鈣信號沒有明顯變化，而當(dāng)小鼠從十字高架迷宮的閉合臂前往開放臂時(shí)，鈣信號水平顯著升高。而光纖記錄的結(jié)果也與直接操控LS腦區(qū)GABA能神經(jīng)元的行為結(jié)果一致。依據(jù)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出LS腦區(qū)GABA能神經(jīng)元特異性地介導(dǎo)慢性癢誘發(fā)的焦慮樣行為，但不影響抓撓行為。
隨后作者通過病毒示蹤、膜片鉗電生理記錄、投射環(huán)路特異的化學(xué)遺傳學(xué)操控等技術(shù)研究了LS區(qū)GABA能神經(jīng)元貢獻(xiàn)DCP導(dǎo)致焦慮的上下游投射，并試圖解析LS介導(dǎo)不同類型焦慮的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。通過對追蹤到的上游投射腦區(qū)進(jìn)行c-fos檢測，觀察急性束縛處理組、慢性癢造模組與對照組的c-fos表達(dá)量的不同，作者確定了丘腦連結(jié)核（reuniens nucleus, Re）作為慢性癢誘導(dǎo)焦慮樣行為的上游腦區(qū)，而前額葉皮層（prefrontal cortex, PFC）作為急性束縛誘導(dǎo)焦慮樣行為的上游腦區(qū)。研究發(fā)現(xiàn)，DCP處理可以明顯增強(qiáng)ReàLS興奮性投射的突觸可塑性以及投射至LS的Re神經(jīng)元的興奮性，運(yùn)用化學(xué)遺傳學(xué)手段選擇性抑制ReàLS投射能夠特異性地阻斷慢性癢誘導(dǎo)焦慮樣行為。相反，抑制PFCàLS投射能夠特異性地阻斷急性束縛誘導(dǎo)的焦慮樣行為。
最后，作者對LS的下游投射進(jìn)行了研究。病毒示蹤與腦片膜片鉗記錄顯示，LS區(qū)GABA能神經(jīng)元主要投射至外側(cè)下丘腦（lateral hypothalamus, LH）的GABA能神經(jīng)元。通過病毒聯(lián)合策略選擇性抑制LSàLHGABA投射能夠顯著緩解慢性癢誘導(dǎo)的焦慮樣行為，而不影響抓撓行為。作者還鑒定了一群LS神經(jīng)元，既接受Re的投射，又投向LH。并且抑制這群LS神經(jīng)元，同樣可以有效阻斷慢性癢誘導(dǎo)焦慮樣行為。
綜上所述，該文深入研究了慢性癢及其焦慮樣共病的腦區(qū)、神經(jīng)元、突觸和環(huán)路機(jī)制，闡明了LS調(diào)控慢性癢導(dǎo)致焦慮的細(xì)胞類型和環(huán)路特異性，鑒定了慢性癢誘導(dǎo)焦慮有別于其他焦慮模型的獨(dú)特神經(jīng)機(jī)制，揭示了慢性癢導(dǎo)致的LS局部以及特定投射環(huán)路的突觸可塑性改變，并探索了挽救這些異常改變以及焦慮樣行為的策略和手段，最終解析了一條調(diào)控慢性癢誘導(dǎo)的焦慮樣行為的神經(jīng)環(huán)路：ReàLSàLH（圖1）。該文的研究成果為加深理解慢性癢的神經(jīng)機(jī)制以及瘙癢-焦慮惡性循環(huán)的環(huán)路機(jī)制提供了科學(xué)理論依據(jù)，也為慢性癢的臨床治療提供了新線索和新思路。
圖1.慢性癢誘導(dǎo)焦慮樣行為的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制示意圖。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生郭素珊和鞏雨以及同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院張婷婷醫(yī)師為論文的第一作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉明剛研究員（現(xiàn)為浙江省甌江實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立PI）、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院徐天樂教授和美國得克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心朱曦教授為論文通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委、美國國立衛(wèi)生研究院研究基金、科技創(chuàng)新2030-腦科學(xué)與類腦研究重大項(xiàng)目、上海市教委創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目等項(xiàng)目的支持。
