哺乳動物細(xì)胞的自分泌（Autocrine）是調(diào)節(jié)細(xì)胞命運(yùn)的重要方式,?；罨腡細(xì)胞是分泌能力強(qiáng)的效應(yīng)細(xì)胞，它們可以通過分泌細(xì)胞因子殺死或調(diào)節(jié)靶細(xì)胞,，同時也以自分泌的方式調(diào)節(jié)自身的增殖和分化,。然而，活化的T細(xì)胞是否通過自分泌因子調(diào)節(jié)自身的細(xì)胞代謝和免疫反應(yīng)尚不明確,。8月15日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院賀兼理/王田實(shí)/程金科團(tuán)隊合作在美國臨床研究學(xué)會出版的Journal of Clinical Investigation期刊上發(fā)表了題為"Autocrine VEGF-B signaling maintains lipid synthesis and mitochondrial fitness to support T cell immune responses"的最新成果，該研究發(fā)現(xiàn)的重要性是揭示了通過自分泌VEGF-B調(diào)控磷脂合成,，維持線粒體膜穩(wěn)態(tài),，促進(jìn)活化T細(xì)胞的成活和免疫活性。
首先本研究通過篩選并結(jié)合高通量測序數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)Vegfb基因的表達(dá)在TCR活化的T細(xì)胞中顯著升高,，并通過一系列實(shí)驗證實(shí)T細(xì)胞活化后產(chǎn)生的VEGF-B因子可以通過自分泌的形成作用于自身,。利用VEGF-B中和抗體以及T細(xì)胞中條件性敲除Vegfb或其受體Flt1基因的轉(zhuǎn)基因小鼠，結(jié)合CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染與抗腫瘤以及CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫等小鼠在體模型,，本研究發(fā)現(xiàn)自分泌VEGF-B是維持T細(xì)胞存活與免疫反應(yīng)的重要因子,。
分子機(jī)制上，本研究通過RNA-seq高通量測序與脂質(zhì)代謝組學(xué)以及ChIP-seq等數(shù)據(jù)分析,，并結(jié)合透射電鏡等技術(shù)手段,，揭示了自分泌VEGF-B調(diào)節(jié)T細(xì)胞存活與線粒體適應(yīng)性的信號途徑。即：自分泌VEGF-B通過與T細(xì)胞上表達(dá)的受體結(jié)合激活轉(zhuǎn)錄因子GABPα，并誘導(dǎo)SENP2蛋白的表達(dá),，SENP2通過去SUMO化修飾激活PPARγ,，介導(dǎo)了活化T細(xì)胞中的脂質(zhì)合成。線粒體內(nèi)膜中的心磷脂作為細(xì)胞色素c的錨點(diǎn),，可以啟動線粒體凋亡,。
本研究同時證實(shí)在人類T細(xì)胞中同樣存在TCR活化后自分泌VEGF-B并維持T細(xì)胞存活與線粒體穩(wěn)態(tài)的現(xiàn)象。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種嚴(yán)重的自身免疫性炎癥性疾病,，CD4+ T細(xì)胞的異?；罨赟LE的發(fā)病機(jī)制中起主導(dǎo)作用，本研究檢測了從SLE患者與健康志愿者血液樣本中分離的CD4+ T細(xì)胞,，結(jié)果顯示SLE患者血液CD4+ T細(xì)胞中VEGFB和FLT1的表達(dá)增加,。同時，通過分析ImmuNexUT與GEO database發(fā)現(xiàn)在多種自身免疫疾病異?；罨腡細(xì)胞中VEGFB和FLT1的表達(dá)均顯著增加,。結(jié)合EAE與DSS小鼠自身免疫模型，本研究證實(shí)自分泌VEGF-B信號是T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病所必需的因子,。針對VEGF-B信號的干預(yù)可能為過度活躍的炎性T細(xì)胞驅(qū)動的自身免疫性疾病提供潛在的治療方法,。
此外，本研究發(fā)現(xiàn)自分泌VEGF-B是通過ROS依賴的方式在活化的T細(xì)胞中被誘導(dǎo)產(chǎn)生的,。根據(jù)以往的報道,，線粒體ROS的產(chǎn)生是抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)所必需的，在TCR活化初始階段,，較低水平的ROS是介導(dǎo)了T細(xì)胞的早期活化與增殖,，而ROS通常在T細(xì)胞活化的后期積累到高水平并介導(dǎo)T細(xì)胞的線粒體損傷與凋亡。本研究報告了ROS通過觸發(fā)自分泌VEGF-B信號傳導(dǎo)來減少活化T細(xì)胞的凋亡,。這一發(fā)現(xiàn)表明ROS啟動的自分泌VEGF-B信號為T細(xì)胞在TCR刺激下的擴(kuò)增提供了另一種支持,，即通過調(diào)節(jié)的線粒體適應(yīng)性維持T細(xì)胞活化后的存活與免疫應(yīng)答。因此,，本研究同時豐富了ROS信號在免疫應(yīng)答中通過調(diào)節(jié)自分泌因子重塑細(xì)胞代謝模式并介導(dǎo)細(xì)胞存活的生物學(xué)作用,。
本研究由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院賀兼理/王田實(shí)/程金科團(tuán)隊合作完成，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院賀兼理副研究員為本文的第一作者兼通訊作者,，王田實(shí)副研究員和程金科教授為本文的共同通訊作者,，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳亞蘭助理研究員、附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科丁慧華副主任醫(yī)師和公共衛(wèi)生學(xué)院周金安實(shí)驗師為本文的共同第一作者,。本項目受到了附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科的沈南教授和上海交通大學(xué)藥學(xué)院鄧劉福教授的大力支持,。
