哺乳動物細胞的自分泌（Autocrine）是調(diào)節(jié)細胞命運的重要方式。活化的T細胞是分泌能力強的效應細胞，它們可以通過分泌細胞因子殺死或調(diào)節(jié)靶細胞，同時也以自分泌的方式調(diào)節(jié)自身的增殖和分化。然而，活化的T細胞是否通過自分泌因子調(diào)節(jié)自身的細胞代謝和免疫反應尚不明確。8月15日，上海交通大學醫(yī)學院賀兼理/王田實/程金科團隊合作在美國臨床研究學會出版的Journal of Clinical Investigation期刊上發(fā)表了題為"Autocrine VEGF-B signaling maintains lipid synthesis and mitochondrial fitness to support T cell immune responses"的最新成果，該研究發(fā)現(xiàn)的重要性是揭示了通過自分泌VEGF-B調(diào)控磷脂合成，維持線粒體膜穩(wěn)態(tài)，促進活化T細胞的成活和免疫活性。
首先本研究通過篩選并結(jié)合高通量測序數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)Vegfb基因的表達在TCR活化的T細胞中顯著升高，并通過一系列實驗證實T細胞活化后產(chǎn)生的VEGF-B因子可以通過自分泌的形成作用于自身。利用VEGF-B中和抗體以及T細胞中條件性敲除Vegfb或其受體Flt1基因的轉(zhuǎn)基因小鼠，結(jié)合CD8+T細胞介導的抗感染與抗腫瘤以及CD4+T細胞介導的自身免疫等小鼠在體模型，本研究發(fā)現(xiàn)自分泌VEGF-B是維持T細胞存活與免疫反應的重要因子。
分子機制上，本研究通過RNA-seq高通量測序與脂質(zhì)代謝組學以及ChIP-seq等數(shù)據(jù)分析，并結(jié)合透射電鏡等技術(shù)手段，揭示了自分泌VEGF-B調(diào)節(jié)T細胞存活與線粒體適應性的信號途徑。即：自分泌VEGF-B通過與T細胞上表達的受體結(jié)合激活轉(zhuǎn)錄因子GABPα，并誘導SENP2蛋白的表達，SENP2通過去SUMO化修飾激活PPARγ，介導了活化T細胞中的脂質(zhì)合成。線粒體內(nèi)膜中的心磷脂作為細胞色素c的錨點，可以啟動線粒體凋亡。
本研究同時證實在人類T細胞中同樣存在TCR活化后自分泌VEGF-B并維持T細胞存活與線粒體穩(wěn)態(tài)的現(xiàn)象。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種嚴重的自身免疫性炎癥性疾病，CD4+ T細胞的異常活化在SLE的發(fā)病機制中起主導作用，本研究檢測了從SLE患者與健康志愿者血液樣本中分離的CD4+ T細胞，結(jié)果顯示SLE患者血液CD4+ T細胞中VEGFB和FLT1的表達增加。同時，通過分析ImmuNexUT與GEO database發(fā)現(xiàn)在多種自身免疫疾病異常活化的T細胞中VEGFB和FLT1的表達均顯著增加。結(jié)合EAE與DSS小鼠自身免疫模型，本研究證實自分泌VEGF-B信號是T細胞介導的自身免疫性疾病所必需的因子。針對VEGF-B信號的干預可能為過度活躍的炎性T細胞驅(qū)動的自身免疫性疾病提供潛在的治療方法。
此外，本研究發(fā)現(xiàn)自分泌VEGF-B是通過ROS依賴的方式在活化的T細胞中被誘導產(chǎn)生的。根據(jù)以往的報道，線粒體ROS的產(chǎn)生是抗原特異性T細胞反應所必需的，在TCR活化初始階段，較低水平的ROS是介導了T細胞的早期活化與增殖，而ROS通常在T細胞活化的后期積累到高水平并介導T細胞的線粒體損傷與凋亡。本研究報告了ROS通過觸發(fā)自分泌VEGF-B信號傳導來減少活化T細胞的凋亡。這一發(fā)現(xiàn)表明ROS啟動的自分泌VEGF-B信號為T細胞在TCR刺激下的擴增提供了另一種支持，即通過調(diào)節(jié)的線粒體適應性維持T細胞活化后的存活與免疫應答。因此，本研究同時豐富了ROS信號在免疫應答中通過調(diào)節(jié)自分泌因子重塑細胞代謝模式并介導細胞存活的生物學作用。
本研究由上海交通大學醫(yī)學院賀兼理/王田實/程金科團隊合作完成，基礎醫(yī)學院賀兼理副研究員為本文的第一作者兼通訊作者，王田實副研究員和程金科教授為本文的共同通訊作者，基礎醫(yī)學院陳亞蘭助理研究員、附屬仁濟醫(yī)院風濕科丁慧華副主任醫(yī)師和公共衛(wèi)生學院周金安實驗師為本文的共同第一作者。本項目受到了附屬仁濟醫(yī)院風濕科的沈南教授和上海交通大學藥學院鄧劉福教授的大力支持。
