9月17日,，上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院王慧/李曉光團隊在Cell子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表原創(chuàng)論文“Dietary vitamin B3 supplementation induces the antitumor immunity against liver cancer via biased GPR109A signaling in myeloid cell”,。該研究發(fā)現(xiàn)膳食維生素B3(VB3)補充通過激活髓系細胞內(nèi)GPR109A/β-Arrestin信號通路促進抗腫瘤免疫,，有效防治肝癌,。
膳食成分在營養(yǎng)素的可利用性方面扮演著重要角色,，直接影響癌細胞和免疫細胞的行為和功能。營養(yǎng)素包括蛋白質(zhì),、碳水化合物,、脂肪酸、維生素和礦物質(zhì)等,。研究表明,，飲食中的營養(yǎng)素能夠調(diào)節(jié)機體免疫穩(wěn)態(tài)，影響癌癥的進展和預(yù)后,。腫瘤患者通過飲食模式改變腫瘤微環(huán)境中的營養(yǎng)供應(yīng)成為抑制腫瘤生長的有效策略,。因此，癌癥患者如何選擇和使用膳食補充劑發(fā)揮輔助癌癥治療的作用,，其臨床效果及潛在機制研究成為當(dāng)下關(guān)注熱點,。
王慧和李曉光聯(lián)合團隊前期在國際消化系統(tǒng)頂級期刊GUT在線發(fā)表了題為：Glutamine metabolic competition drives immunosuppressive reprogramming of intratumour GPR109A+myeloid cells to promote liver cancer progression的研究論文（原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2024/07/09/gutjnl-2024-332429），發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中肝癌細胞和髓系細胞之間存在營養(yǎng)競爭：肝癌細胞通過掠奪谷氨酰胺,，驅(qū)動髓系細胞發(fā)生營養(yǎng)應(yīng)激和代謝重編程,，進而誘導(dǎo)GPR109A+免疫抑制性髓系細胞介導(dǎo)的免疫逃逸和治療抵抗，揭示GPR109A可作為關(guān)鍵的營養(yǎng)-免疫代謝檢查點和潛在肝癌免疫治療靶點（Gut雜志同期發(fā)表專題評論“The Q for immune evasion in HCC: ER stress in myeloid cells”）。有趣的是,，維生素VB3（VB3）作為GPR109A內(nèi)源性配體,，其是否在調(diào)節(jié)肝癌免疫代謝和改善治療效果等方面發(fā)揮作用尚不清楚。
針對上述科學(xué)問題,，王慧和李曉光聯(lián)合團隊成員楊陽等通過綜合運用多個人群隊列公共數(shù)據(jù)庫,、腫瘤生物信息數(shù)據(jù)庫和多種肝癌動物模型等研究策略，揭示了膳食中的VB3如何通過重塑免疫抑制性肝癌腫瘤微環(huán)境來誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)的發(fā)生,。具體來說,，在人群研究中發(fā)現(xiàn)，與其他B族維生素相比,，較高的VB3攝入顯著降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險并改善腫瘤患者預(yù)后,；在多種肝癌小鼠模型中，VB3均顯示良好抗腫瘤效果,，并增敏肝癌免疫治療或靶向治療療效,。機制研究發(fā)現(xiàn)，VB3通過打破腫瘤相關(guān)髓系細胞介導(dǎo)的免疫抑制腫瘤微環(huán)境,，激活CD8+ T細胞的腫瘤殺傷功能,，重塑抗腫瘤免疫微環(huán)境。進一步研究表明,，肝癌腫瘤微環(huán)境中髓系細胞內(nèi)GPR109A/NF-κB的異常激活,，正反饋促進免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成；而VB3通過促進β-Arrestin介導(dǎo)的GPR109A受體降解及抑制下游NF-κB信號軸的異常激活,，解除髓系細胞的免疫抑制性極化,，從而進一步激活CD8+ T細胞的免疫殺傷功能（圖1）。
綜上,，該研究發(fā)現(xiàn)VB3在腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)活性,，表明膳食補充VB3可以增強抗腫瘤免疫反應(yīng)提高肝癌免疫治療和靶向治療的療效。此外,，研究還證明GPR109A可作為VB3精準(zhǔn)防治肝癌的潛在生物標(biāo)志物,，為肝癌的精準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)和輔助治療提供了重要的理論依據(jù)和臨床轉(zhuǎn)化價值。
圖1 VB3促進抗腫瘤免疫發(fā)生防治肝癌的機制示意圖
上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院助理研究員楊陽,、實驗師胡小林,、研究生裴天鐸和盧雨為該文的第一作者，王慧教授,、李曉光研究員和巴乾研究員為該論文的通訊作者,。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、基金委重點項目,、上海市自然科學(xué)基金,、上海市教委創(chuàng)新團隊等項目的支持,。
