11月7日,，Cancer Cell期刊在線發(fā)表了題為“Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy”的研究論文,，該論文由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院-上海市腫瘤研究所覃文新/王存團隊,，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強教授團隊,，上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院單細(xì)胞組學(xué)與疾病研究中心助理研究員鄭銓以及德國癌癥研究中心孫崇教授合作完成,。該研究結(jié)合類器官與單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù),，全面探討了多種腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物分子，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)CD49f的肝癌細(xì)胞通過CXCL2-CXCR2招募中性粒細(xì)胞,，形成獨特的免疫抑制微環(huán)境,。這些中性粒細(xì)胞通過分泌CCL4進(jìn)一步維持腫瘤起始細(xì)胞的性征，并賦予它們“免疫特權(quán)”,，使其能夠通過表達(dá)CD155來逃避CD8+ T細(xì)胞的免疫攻擊,。研究還發(fā)現(xiàn)，同時針對PD-1和CD155的治療策略不僅能有效清除CD49fhigh的肝癌起始細(xì)胞,，還能破壞它們所依賴的免疫抑制微環(huán)境,，顯著提升免疫療法的效果。
腫瘤起始細(xì)胞是一類具有自我更新能力并能推動腫瘤發(fā)展,、維持和復(fù)發(fā)的細(xì)胞群體,，它們在腫瘤的異質(zhì)性、侵襲性和耐藥性中扮演著關(guān)鍵角色,。在肝癌領(lǐng)域,，常用細(xì)胞表面蛋白如CD24,、CD44、CD90,、CD133和EPCAM等來識別潛在的腫瘤起始細(xì)胞,。面對眾多潛在的候選分子，如何區(qū)分和確定這些標(biāo)記分子在肝癌精準(zhǔn)治療中的作用和重要性成為一個挑戰(zhàn),。CITE-seq技術(shù)能夠在單細(xì)胞水平上同時分析轉(zhuǎn)錄組和細(xì)胞表面蛋白的表達(dá),，為研究者提供了研究多種表面標(biāo)記分子的生物學(xué)特性及其相互作用的機會。在這項研究中,，研究者對來自LICOB生物庫的肝癌類器官進(jìn)行了CITE-seq測序,，全面分析了14個經(jīng)典的腫瘤起始細(xì)胞標(biāo)記分子和5個與免疫抑制相關(guān)的表面標(biāo)記分子。結(jié)果顯示,，不同標(biāo)記分子在樣本中的表達(dá)存在顯著的異質(zhì)性,，并且它們在標(biāo)示腫瘤起始細(xì)胞方面的能力也存在顯著差異。在這些標(biāo)記分子中,，CD49f以其最低的表達(dá)異質(zhì)性和功能異質(zhì)性脫穎而出,，顯示出高效的腫瘤起始細(xì)胞標(biāo)示能力。CD49f由ITGA6基因編碼,，是一種細(xì)胞表面整合素蛋白,，已證實與細(xì)胞干性相關(guān)，但在肝癌起始細(xì)胞的研究中,，其應(yīng)用潛力尚未被充分挖掘,。
研究工作模式圖
研究者在探究CD49fhigh肝癌起始細(xì)胞的生物學(xué)功能時，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞能分泌大量細(xì)胞因子吸引髓系細(xì)胞的浸潤,。進(jìn)一步分析揭示了CD49fhigh肝癌起始細(xì)胞與中性粒細(xì)胞之間存在密切的相互作用,，由SOX9基因驅(qū)動CXCL2的分泌進(jìn)而招募中性粒細(xì)胞，反過來這些中性粒細(xì)胞則通過CCL4-STAT3信號通路維持并促進(jìn)腫瘤起始細(xì)胞的特性,。CCL4-STAT3信號通路的激活還會增強PVR基因（編碼膜蛋白CD155）的表達(dá),。此外，CD49f在細(xì)胞膜上與CD155緊密結(jié)合,，進(jìn)一步在蛋白水平上穩(wěn)定CD155,。在這兩種機制的共同作用下，CD49fhigh肝癌起始細(xì)胞通過高表達(dá)CD155獲得“免疫特權(quán)”,，從而逃避CD8+ T細(xì)胞的免疫攻擊,。然而這種“免疫特權(quán)”也成為這類肝癌起始細(xì)胞的“免疫弱點”。研究者提出,，聯(lián)合靶向PD-1和CD155的治療策略不僅能清除這些腫瘤起始細(xì)胞,，還能減少腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性中性粒細(xì)胞的浸潤。
上海市腫瘤研究所王存研究員,，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強教授,，上海市腫瘤研究所覃文新研究員,，上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院單細(xì)胞組學(xué)與疾病研究中心上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院單細(xì)胞組學(xué)與疾病研究中心助理研究員鄭銓,，德國癌癥研究中心教授孫崇為本文通訊作者,。本文的第一作者為楊晨博士、耿海剛博士,、楊旭鵬博士,、紀(jì)姝伊副研究員、劉志承博士和馮浩博士,。本項目得到國家自然科學(xué)基金委和上海市科學(xué)技術(shù)委員會相關(guān)計劃資助,。
