11月14日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床研究中心副研究員馬詩(shī)洋在國(guó)際人類遺傳學(xué)頂刊之一的The American Journal of Human Genetics在線發(fā)表了題目為“Local genetic correlation via knockoffs reduces confounding due to cross-trait assortative mating”的研究論文,，創(chuàng)新性提出LAVA-Knock這一局部遺傳相關(guān)性分析方法,，有效降低交叉性狀選型交配的混雜影響,，助力探索疾病的共享生物學(xué)機(jī)制。
局部遺傳相關(guān)性分析是識(shí)別跨性狀共享生物學(xué)機(jī)制（shared biology across traits）的重要工具,。然而,，遺傳相關(guān)性分析的結(jié)果受到交叉性狀選型交配（cross-trait assortative mating, xAM）的干擾，從而導(dǎo)致許多假陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，即使在沒有共享生物學(xué)機(jī)制的情況下,，xAM也可能引起顯著的遺傳相關(guān)性估計(jì),。如何解決現(xiàn)有局部遺傳相關(guān)性方法可能存在的潛在混雜效應(yīng)（confounding effects），成為了當(dāng)下關(guān)注焦點(diǎn),。
為突破這一問題,，馬詩(shī)洋研究員基于現(xiàn)有的遺傳相關(guān)性方法LAVA，提出了LAVA-Knock,，通過生成模擬數(shù)據(jù)以保留局部和長(zhǎng)距離連鎖不平衡（LD）,，以解決局部遺傳相關(guān)性分析中的交叉性狀擇偶帶來的混雜問題，提高識(shí)別真正局部遺傳相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)功效（power）,，從而減少由xAM引起的混雜影響（圖1）。
馬詩(shī)洋研究員基于交叉性狀選型交配模型進(jìn)行數(shù)值模擬,，并對(duì)630個(gè)性狀對(duì)的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）完成了數(shù)據(jù)分析,，結(jié)果表明，與傳統(tǒng)的LAVA方法相比,，LAVA-Knock能極大地減少由于xAM所引起的假陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)（圖2）,。此外，她還發(fā)現(xiàn)局部遺傳相關(guān)性的減少與交叉相關(guān)性（cross-mate phenotype correlations）之間存在顯著正相關(guān),，尤其在已知具有高交叉相關(guān)性的性狀對(duì)時(shí),，其局部遺傳相關(guān)性的減少數(shù)量將顯著多于其他性狀對(duì)。該關(guān)聯(lián)常見于教育與智力,、教育與飲酒量,、注意力缺陷多動(dòng)障礙與抑郁等方面的研究并得到驗(yàn)證。這些結(jié)果表明,，LAVA-Knock不僅可以降低由于局部LD引起的混雜影響,，還可以減少由于xAM引發(fā)長(zhǎng)距離LD所帶來的錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)。
綜上所述,，LAVA-Knock方法可顯著消除交叉性狀選型交配所帶來的遺傳相關(guān)性偏差,，為精確定位復(fù)雜疾病的遺傳多效性位點(diǎn)提供了新的工具，有助于探索疾病的共享生物學(xué)機(jī)制,。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床研究中心副研究員馬詩(shī)洋為該文的第一作者,，哥倫比亞大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)系的Iuliana Ionita-Laza教授為該文的通訊作者。
