11月14日，上海交通大學醫(yī)學院臨床研究中心副研究員馬詩洋在國際人類遺傳學頂刊之一的The American Journal of Human Genetics在線發(fā)表了題目為“Local genetic correlation via knockoffs reduces confounding due to cross-trait assortative mating”的研究論文，創(chuàng)新性提出LAVA-Knock這一局部遺傳相關性分析方法，有效降低交叉性狀選型交配的混雜影響，助力探索疾病的共享生物學機制。
局部遺傳相關性分析是識別跨性狀共享生物學機制（shared biology across traits）的重要工具。然而，遺傳相關性分析的結果受到交叉性狀選型交配（cross-trait assortative mating, xAM）的干擾，從而導致許多假陽性發(fā)現(xiàn)，即使在沒有共享生物學機制的情況下，xAM也可能引起顯著的遺傳相關性估計。如何解決現(xiàn)有局部遺傳相關性方法可能存在的潛在混雜效應（confounding effects），成為了當下關注焦點。
為突破這一問題，馬詩洋研究員基于現(xiàn)有的遺傳相關性方法LAVA，提出了LAVA-Knock，通過生成模擬數(shù)據(jù)以保留局部和長距離連鎖不平衡（LD），以解決局部遺傳相關性分析中的交叉性狀擇偶帶來的混雜問題，提高識別真正局部遺傳相關性的統(tǒng)計功效（power），從而減少由xAM引起的混雜影響（圖1）。
馬詩洋研究員基于交叉性狀選型交配模型進行數(shù)值模擬，并對630個性狀對的全基因組關聯(lián)研究（GWAS）完成了數(shù)據(jù)分析，結果表明，與傳統(tǒng)的LAVA方法相比，LAVA-Knock能極大地減少由于xAM所引起的假陽性發(fā)現(xiàn)（圖2）。此外，她還發(fā)現(xiàn)局部遺傳相關性的減少與交叉相關性（cross-mate phenotype correlations）之間存在顯著正相關，尤其在已知具有高交叉相關性的性狀對時，其局部遺傳相關性的減少數(shù)量將顯著多于其他性狀對。該關聯(lián)常見于教育與智力、教育與飲酒量、注意力缺陷多動障礙與抑郁等方面的研究并得到驗證。這些結果表明，LAVA-Knock不僅可以降低由于局部LD引起的混雜影響，還可以減少由于xAM引發(fā)長距離LD所帶來的錯誤發(fā)現(xiàn)。
綜上所述，LAVA-Knock方法可顯著消除交叉性狀選型交配所帶來的遺傳相關性偏差，為精確定位復雜疾病的遺傳多效性位點提供了新的工具，有助于探索疾病的共享生物學機制。
上海交通大學醫(yī)學院臨床研究中心副研究員馬詩洋為該文的第一作者，哥倫比亞大學生物統(tǒng)計系的Iuliana Ionita-Laza教授為該文的通訊作者。
