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上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院普外科暨上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院膽道疾病研究所、上海膽道疾病研究中心、上海市膽道疾病重點實驗室（籌）劉穎斌教授團隊在原發(fā)性膽囊癌研究領(lǐng)域再次取得重大突破。6月29日，國際知名學(xué)術(shù)期刊《胃腸病》（GUT，影響因子17.016）發(fā)表了題為《膽囊癌中的ERBB2/ERBB3突變可以促進PD-L1介導(dǎo)的免疫逃逸，一項基于全外顯子測序的研究》（Genomic
ERBB2/ERBB3 mutations promote PD-L1-mediated immune escape in
gallbladder cancer: a whole-exome sequencing
analysis）的最新研究成果，通過對膽囊癌免疫逃逸機制的新發(fā)現(xiàn)，為膽囊癌靶向治療聯(lián)合免疫治療提供了理論依據(jù)。 膽囊癌具有惡性程度高、對放化療不敏感等生物學(xué)特征，目前治療主要依靠手術(shù)，總體預(yù)后極差。近年來我國膽囊癌發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)明顯上升趨勢，調(diào)查顯示，80％以上的膽囊癌患者生存不足一年，五年生存率僅為5%。因此明確膽囊癌的分子分型、尋找早期高敏靶標，對有效預(yù)防和治療膽囊癌極為重要。劉穎斌教授長期專注于膽囊癌基礎(chǔ)及臨床研究，運用全基因組外顯子和靶向測序技術(shù)國際上首次系統(tǒng)闡述膽囊癌基因突變譜，發(fā)現(xiàn)驅(qū)動膽囊癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵基因和信號通路，揭示ErbB信號通路的突變與膽囊癌病人預(yù)后正相關(guān)，該成果于2014年7月6日在國際學(xué)術(shù)期刊《自然-遺傳學(xué)》在線發(fā)表。 在此基礎(chǔ)之上，劉穎斌教授團隊擴大樣本量繼續(xù)深入挖掘膽囊癌致病機制，除了再次證明前次結(jié)果的可信度，更重要的是發(fā)現(xiàn)ERBB2/
ERBB3
基因突變明顯促進膽囊癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，并與膽囊癌的預(yù)后正相關(guān)；隨后利用芯片、生物信息學(xué)分析、藥物干預(yù)等技術(shù)發(fā)現(xiàn)ERBB2/
ERBB3
基因突變可以通過pi3k/Akt信號通路上調(diào)PD-L1表達，進一步抑制正常T細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用，從而促進了膽囊癌免疫逃逸和腫瘤的進展。 由于ERBB2/ERBB3在多種腫瘤中異常激活，因此成為較為理想的抗癌藥物靶標，多種ERBB受體的靶向藥物已進入臨床使用或處于臨床試驗階段。另外，腫瘤免疫逃逸機制一直是制約腫瘤免疫治療效果的重要因素，然而目前基于PD-L1的治療措施仍存在對腫瘤免疫逃逸相關(guān)抗體缺乏可靠生物標志物、響應(yīng)率低和副作用多等問題。腫瘤治療中，多種治療方法或藥物的聯(lián)合應(yīng)用往往具有協(xié)同效應(yīng)，在降低藥物不良反應(yīng)的同時,
增強抗腫瘤活性。這項研究為膽囊癌靶向治療聯(lián)合免疫治療提供理論依據(jù)；基于這一重要發(fā)現(xiàn)，有望發(fā)現(xiàn)膽囊癌預(yù)防和治療的新途徑；也對未來進一步改善膽囊癌治療現(xiàn)狀、開展膽囊癌綜合治療具有很大的引領(lǐng)作用。 該項研究由劉穎斌教授團隊、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院浦東醫(yī)院劉赟副教授、復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院劉厚寶教授團隊以及東方肝膽外科醫(yī)院的周偉平教授、姜小清教授團隊、西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉昌教授團隊協(xié)作完成，并得到了國家自然科學(xué)基金委、上海市科委、上海市膽道疾病重點實驗室等的基金資助。此項成果也充分展示了多中心、多學(xué)科團體合作開展科學(xué)研究的優(yōu)越性。
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