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近日，基礎醫(yī)學院藥理學與化學生物學系方超課題組在國際著名雜志《先進科學》（Advanced
Science，影響因子12.441）在線發(fā)表了題為《可誘導和利用缺氧的腫瘤血管靶向聯(lián)鎖三模式治療納米系統(tǒng)》（A Tumor
Vascular-Targeted Interlocking Trimodal Nanosystems that Induces
and Exploits
Hypoxia）的論文。該研究構建了基于氧化石墨烯載體的共遞送光敏劑、缺氧活化的前藥（hypoxia-activated
prodrug）和核酸藥物（siRNA）的靶向共遞送系統(tǒng)，通過誘導和利用腫瘤缺氧，實現(xiàn)了腫瘤血管靶向聯(lián)鎖三模式聯(lián)合治療。 腫瘤血管靶向光動力治療（vascular-targeted photodynamic
therapy，VTP）作為新近批準的實體瘤治療方法，因其具有的微創(chuàng)性、獨特的選擇性和安全性而備受矚目。然而，這一方法誘導的加重的腫瘤缺氧應激使得該單一模式治療手段臨床獲益受限。 因此在這一研究中，課題組開發(fā)了一種基于VTP的多模式治療策略，利用VTP誘導的缺氧環(huán)境激活僅在缺氧條件下活化的化療藥物（AQ4N），選擇性殺傷缺氧應激的腫瘤細胞。進一步通過研究和文獻調研發(fā)現(xiàn)，低氧條件下AQ4N的主要活化酶CYP450的表達量卻受到明顯抑制。腫瘤細胞高表達的HIF-1α通過競爭性結合HIF-1β顯著下調CYP450
1A1和2B6兩種亞型的表達量，HIF-1α作為“隱形的剎車（hidden
brake）”，嚴重阻礙了AQ4N在低氧環(huán)境下的高效活化。據(jù)此，課題組構建了基于氧化石墨烯載體的共遞送光敏劑（Verteporfin，維替泊芬）、缺氧活化的前藥（AQ4N）和HIF-1α
siRNA的三模式治療靶向納米系統(tǒng)，通過VTP誘導的低氧環(huán)境活化AQ4N，通過HIF-1α
siRNA增加低氧環(huán)境下CYP450活化酶的表達量，顯著增強AQ4N在低氧環(huán)境下的活化效率，實現(xiàn)了腫瘤血管靶向光動力治療，缺氧活化的前藥化療和HIF-1α
siRNA三模式鎖聯(lián)協(xié)同治療。 上海交通大學基礎醫(yī)學院博士研究生欒鑫（現(xiàn)上海中醫(yī)藥大學交叉科學研究院副研究員）和碩士研究生管瀅蕓（現(xiàn)附屬瑞金醫(yī)院藥學部藥師）為該論文共同第一作者，方超教授和陳紅專教授共同完成指導工作。密西根大學的Duxin
Sun教授和布法羅大學（紐約州立大學）的Jonathan F. Lovell教授給予了重要支持，加拿大多倫多大學Gang
Zheng教授對項目研究進行了非常有價值的學術討論。該研究獲得國家自然科學基金委、上海市科委和教委項目的資助。 論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/advs.201800034
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