近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所“癌基因及相關(guān)基因國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”張志剛研究組和肝外科夏強(qiáng)團(tuán)隊(duì)合作，在國際著名的醫(yī)學(xué)雜志《胃腸病學(xué)》（Gastroenterology，影響因子20.773）在線發(fā)表題為“Overexpression
of Rac GTPase activating Protein 1 Contributes to Proliferation of
Cancer Cells by Reducing Hippo Signaling to Promote
Cytokinesis”的研究論文，首次揭示了Rac-GTP酶激活蛋白1（RACGAP1）是人類癌癥中普遍表達(dá)上調(diào)并控制腫瘤細(xì)胞生長的關(guān)鍵基因，證明了RACGAP1通過調(diào)控Hippo通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞胞質(zhì)分裂和生長的分子機(jī)制，對肝癌的進(jìn)展機(jī)制提出了新的理論，為肝癌的靶向治療提供了新的思路與潛在靶標(biāo)。
腫瘤細(xì)胞的一個(gè)重要特征是細(xì)胞周期的異常。傳統(tǒng)的靶向微管蛋白(Microtubules)的化療藥物雖然能有效殺死腫瘤細(xì)胞，但存在嚴(yán)重的毒副作用。目前較新的靶向細(xì)胞分裂（如Aurora
kinases, motor proteins, SAC
proteins）的藥物在實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)中的效果卻很不理想。近年來的一些研究顯示靶向腫瘤細(xì)胞分裂后期（Anaphase）特別是胞質(zhì)分裂（Cytokinesis）可能是一個(gè)更有效的治療策略，但是腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)分裂過程中有哪些關(guān)鍵的調(diào)控蛋白發(fā)揮作用以及作用機(jī)制目前尚不清楚。
肝臟組織有一個(gè)顯著的特征-肝臟細(xì)胞的雙核或多核性。成人體內(nèi)約有≤50%的肝細(xì)胞是具備正常生理功能的雙核細(xì)胞。雙核的形成大多由于胞質(zhì)分裂失敗所致。而肝癌細(xì)胞絕大多數(shù)是雙倍體細(xì)胞，其增殖高度依賴于胞質(zhì)分裂。這些背景提示抑制胞質(zhì)分裂很有可能抑制肝癌細(xì)胞生長而不影響正常的肝細(xì)胞功能。
研究者利用Oncomine數(shù)據(jù)庫發(fā)掘人類癌癥中普遍表達(dá)上調(diào)的基因，發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)分裂相關(guān)蛋白變化最為顯著，其中排在第一位的是RACGAP1。該研究進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)RACGAP1通過調(diào)節(jié)RhoA-F-actin-Hippo信號軸激活轉(zhuǎn)錄輔助因子YAP而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)分裂和增殖生長。作者還首次揭示了YAP能調(diào)控核孔相關(guān)蛋白TPR的表達(dá)；在細(xì)胞分裂過程中，核膜解體后，TPR能與RACGAP1和Aurora
kinase B形成復(fù)合物，促進(jìn)RACGAP1的磷酸化及中間紡錘體定位，促進(jìn)胞質(zhì)分裂和腫瘤生長。
鑒于RACGAP1在胞質(zhì)分裂上的獨(dú)特功能，以及肝細(xì)胞對抑制胞質(zhì)分裂的可容忍性，RACGAP1有望成為肝癌治療的新靶標(biāo)。
文章的通訊作者為張志剛研究員和夏強(qiáng)教授，第一作者為腫瘤所助理研究員楊小妹，碩士研究生曹蕭衍和何平。該課題得到了國家自然科學(xué)基金、上海市自然科學(xué)基金和上海市衛(wèi)生計(jì)劃委員會的資助。
