今天,，國際人類遺傳學(xué)研究領(lǐng)域的頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《The American Journal of Human
Genetics》（《美國人類遺傳學(xué)雜志》）網(wǎng)絡(luò)版先行刊發(fā)了由我院王鑄鋼教授領(lǐng)銜的課題組完成的一項(xiàng)最新研究成果??《成纖維生長因子9基因錯(cuò)義突變導(dǎo)致多發(fā)性骨性連接綜合征》。
多發(fā)性骨性連接綜合征（SYNS）是一類骨關(guān)節(jié)發(fā)育不全綜合征,，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳,。其主要臨床表現(xiàn)為短指（趾）畸形，指（趾）關(guān)節(jié),、腕（跗）關(guān)節(jié),、肘關(guān)節(jié)等多處關(guān)節(jié)強(qiáng)直或融合，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,。長期以來,，人們一直認(rèn)為該綜合征由位于17號(hào)染色體的NOG或位于20號(hào)染色體的生長分化因子5（GDF5）基因突變所致。課題組于2004年在我國青海省發(fā)現(xiàn)了一個(gè)由五代共56人組成的SYNS大家系,。在征得家族成員同意后,，課題組先后兩次赴青海進(jìn)行調(diào)研及樣本采集工作。經(jīng)附屬瑞金醫(yī)院骨科及放射科專家的檢查會(huì)診,，發(fā)現(xiàn)該家族成員中共有12人患有不同程度的多發(fā)性骨關(guān)節(jié)融合,，如此規(guī)模的家系樣本在遺傳學(xué)研究領(lǐng)域?qū)崒匐y得。課題組通過系統(tǒng)的遺傳學(xué)分析及基因突變檢測,，首先排除了已知的NOG或GDF5基因突變導(dǎo)致該家系成員患病的可能性,。在國家人類基因組南方研究中心的配合下，課題組對(duì)該家系樣本進(jìn)行了全基因組掃描和單倍型分析,，在國際上首次發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞生長因子9（FGF9）基因的突變是導(dǎo)致該家族SYNS的元兇。研究發(fā)現(xiàn)FGF9基因的突變位于其第99位遺傳密碼子,，導(dǎo)致FGF9第99位的絲氨酸（S）被天冬酰胺（N）所取代（S99N）,。研究表明體外培養(yǎng)的細(xì)胞株能正常表達(dá)和分泌突變的FGF9，但與正常FGF9
相比,，突變體與其細(xì)胞膜表面受體的結(jié)合能力幾近喪失,，致使細(xì)胞內(nèi)相關(guān)信號(hào)通路不能激活，使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞或肋軟骨細(xì)胞的增殖速率減慢,，促進(jìn)軟骨細(xì)胞分化,、抑制成骨細(xì)胞活性及細(xì)胞外基質(zhì)鈣化的作用減弱,，并最終導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)融合。FGF9是一種由208個(gè)氨基酸組成的分泌性糖蛋白,，在人類胚胎早期發(fā)育,、骨關(guān)節(jié)形成及腫瘤發(fā)生中具有重要作用。但該基因突變導(dǎo)致人類遺傳病的發(fā)生揭示出FGF9在人類骨關(guān)節(jié)發(fā)育中的重要作用,，對(duì)骨關(guān)節(jié)發(fā)育機(jī)制研究,、骨關(guān)節(jié)疾病的診療防治等都具有十分重要的意義。
該項(xiàng)研究成果由基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王鑄鋼教授領(lǐng)銜,，共同第一作者吳曉林博士和顧鳴敏教授聯(lián)合附屬瑞金醫(yī)院,、中科院上海生命科學(xué)院??交大醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所、國家人類基因組南方研究中心,、上海南方模式生物研究中心等單位的數(shù)十位科研人員經(jīng)過5年協(xié)作攻關(guān)共同完成,。期間，課題組先后獲得了國家自然科學(xué)杰出青年基金,、國家自然科學(xué)基金,、“十一五”科技支撐計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目、上海市科委研究項(xiàng)目,、上海市教委E-研究院等的資助,。
（上圖1為遺傳病家系及臨床主要特征,；圖2為突變基因（S99N）的定位及分子模擬圖,。）
