2010年1月,，《美國(guó)科學(xué)院院刊》(PNAS)發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所干細(xì)胞生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室金穎課題組的研究論文“Stk40 links the pluripotency factor Oct4 to the Erk/MAPK pathway and controls extraembryonic endoderm differentiation.”（ PNAS January 26, 2010 vol. 107 no. 4 1402-1407）
胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells, ES細(xì)胞）來(lái)源于著床前囊胚的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，具有自我更新和分化多能性的特點(diǎn),，這使得其具有巨大的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用價(jià)值,。ES細(xì)胞的自我更新和分化受到細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子與細(xì)胞外分子介導(dǎo)的信號(hào)通路的共同調(diào)控。研究表明,，以O(shè)ct4為代表的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子對(duì)于ES細(xì)胞保持未分化狀態(tài)至關(guān)重要,；而Erk/MAPK通路對(duì)于ES細(xì)胞的分化是必不可少的。然而,，細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子與細(xì)胞外信號(hào)通路之間是如何調(diào)控的,，它們對(duì)于ES細(xì)胞分化命運(yùn)的決定有何意義，關(guān)于這方面的研究報(bào)道還較少,。
博士研究生李令杰,，孫磊等在導(dǎo)師金穎研究員的指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)了Oct4的新的靶基因Stk40（serine/threonie kinase 40）。他們的研究證明Stk40能夠激活Erk/MAPK通路,，并能誘導(dǎo)小鼠ES細(xì)胞向胚外內(nèi)胚層（extraembryonic endoderm, ExEn）方向分化,。當(dāng)Stk40高表達(dá)的細(xì)胞注入小鼠囊胚時(shí)，這些細(xì)胞能整合并進(jìn)一步參與嵌合胚胎中胚外內(nèi)胚層的發(fā)育,；而Stk40缺失則導(dǎo)致ES 細(xì)胞向胚外內(nèi)胚層方向分化的能力顯著降低,。進(jìn)一步的研究表明，Stk40能夠與Rcn2相互作用,。Rcn2表達(dá)于早期發(fā)育中的胚外內(nèi)胚層區(qū)域,，并作為重要的調(diào)控分子參與Erk/MAPK通路的激活以及胚外內(nèi)胚層分化。抑制Rcn2的表達(dá),，能夠阻止Stk40對(duì)Erk1/2的激活和ES細(xì)胞的分化,。這表明，二者相互作用,，協(xié)同參與了胚外內(nèi)胚層的分化調(diào)控,。該研究不但發(fā)現(xiàn)了胚外內(nèi)胚層分化的新的調(diào)控因子，并進(jìn)一步將多能性轉(zhuǎn)錄因子Oct4與Erk/MAPK信號(hào)通路建立起了聯(lián)系,；Oct4通過(guò)調(diào)控Erk/MAPK信號(hào)通路組分的表達(dá)水平參與胚外內(nèi)胚層分化的調(diào)控,。這為深入理解ES細(xì)胞自我更新與分化，以及胚胎早期發(fā)育的調(diào)控機(jī)制提供了新的思路,。
該研究工作得到了生化細(xì)胞所李勁松課題組的協(xié)助,，得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家高技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃,，上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人計(jì)劃,、上海市教育委員會(huì)重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目和科學(xué)院創(chuàng)新項(xiàng)目等的支持。
