附屬瑞金醫(yī)院上海血液學(xué)研究所/醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（以下簡(jiǎn)稱(chēng)上海血研所）2010年4月9日在國(guó)際權(quán)威雜志 《科學(xué)（Science）》上發(fā)表了三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞性白血?。ˋPL）分子機(jī)制的最新研究成果，該研究揭示了癌蛋白PML-RAR?是砷劑治療APL的直接藥物靶點(diǎn),。他們發(fā)現(xiàn)三氧化二砷直接與癌蛋白PML端的“鋅指”結(jié)構(gòu)中的半胱氨酸結(jié)合,，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)發(fā)生構(gòu)象變化和多聚化，繼而發(fā)生SUMO化,、泛素化修飾而被蛋白酶體降解,。癌蛋白的降解最終導(dǎo)致白血病細(xì)胞走向分化和凋亡。使APL成為人類(lèi)急性白血病分子靶向治療取得臨床治愈的成功范例,。這一成果豐富了APL靶向治療的理論,，對(duì)于推動(dòng)其它類(lèi)型白血病和實(shí)體瘤的分子靶向治療研究也具有十分重要的指導(dǎo)意義。該項(xiàng)研究所取得的突破是與中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)院生化細(xì)胞所和藥物所,，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)合肥國(guó)家同步輻射實(shí)驗(yàn)室和生命科學(xué)院等多家單位精誠(chéng)合作,、聯(lián)合攻關(guān)的結(jié)晶。
APL是一種特殊類(lèi)型的急性髓細(xì)胞性白血病,，具有特征性的PML-RAR?癌蛋白,。APL曾經(jīng)被認(rèn)為是最為兇險(xiǎn)的白血病之一，很多患者在發(fā)病早期即死于嚴(yán)重出血而缺乏有效的治療方法,。1985年,，上海血研所王振義教授在國(guó)際上率先應(yīng)用全反式維甲酸（ATRA）治療APL患者取得成功，80%以上患者可以完全緩解,，但短期內(nèi)容易復(fù)發(fā),。上世紀(jì)90年代，在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)張庭棟教授等應(yīng)用傳統(tǒng)中藥三氧化二砷治療APL患者取得療效的基礎(chǔ)上,，上海血研所陳竺,、陳賽娟研究員等用三氧化二砷成功治療全反式維甲酸耐藥復(fù)發(fā)的APL患者，并發(fā)現(xiàn)砷劑誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化和凋亡的雙重藥理學(xué)機(jī)制,。他們經(jīng)過(guò)進(jìn)一步臨床實(shí)踐證明全反式維甲酸和三氧化二砷聯(lián)合應(yīng)用可以使約90％的APL患者達(dá)到5年無(wú)病生存,，且未見(jiàn)明顯長(zhǎng)期毒性作用，從而使APL成為第一種基本可以被治愈的急性髓細(xì)胞性白血病,?！白繁舅菰础保沂九R床現(xiàn)象所蘊(yùn)涵的科學(xué)本質(zhì),，闡釋藥物的分子靶點(diǎn)和機(jī)制,，對(duì)于認(rèn)識(shí)惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制和探索治療理論的創(chuàng)新都具有重要意義。全反式維甲酸通過(guò)靶向結(jié)合到癌蛋白PML-RAR?的維甲酸受體（RAR?）結(jié)構(gòu)域,，重新啟動(dòng)髓系細(xì)胞的分化基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò),，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化成熟繼而凋亡。但長(zhǎng)期困擾著研究人員的問(wèn)題是：三氧化二砷的直接分子靶點(diǎn)和分子機(jī)理是什么,？
基于對(duì)前期研究結(jié)果的分析和對(duì)重要科學(xué)問(wèn)題的敏感性,，陳竺,、陳賽娟首先提出：砷劑很可能直接靶向PML-RAR?癌蛋白，發(fā)揮特異性治療作用,。藥物分子靶點(diǎn)的研究首先需要解決的難題是對(duì)藥物進(jìn)行標(biāo)記和示蹤,。三氧化二砷是一種小分子無(wú)機(jī)化合物，難以標(biāo)記,。研究人員巧妙地借助兩種有機(jī)砷—一種用生物素加以標(biāo)記,，另一種則在與蛋白相鄰巰基結(jié)合后可以發(fā)出紅色熒光信號(hào),，證實(shí)了砷劑在細(xì)胞內(nèi)可以直接結(jié)合癌蛋白PML-RAR?,，而未標(biāo)記的三氧化二砷則能競(jìng)爭(zhēng)性抑制此種結(jié)合。進(jìn)一步的追蹤則將砷的結(jié)合部位定位到癌蛋白上的PML結(jié)構(gòu)域,。隨后,，研究人員利用生物技術(shù)合成PML結(jié)構(gòu)域蛋白，通過(guò)多種質(zhì)譜和光譜學(xué)分析證實(shí)砷通過(guò)與半胱氨酸形成砷硫配位共價(jià)鍵結(jié)合到PML結(jié)構(gòu)域上,。他們又與其他課題組合作,，借助結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物物理學(xué)的方法解析了砷與PML蛋白結(jié)合的配位模式和局部結(jié)構(gòu)。PML-RAR?癌蛋白的PML部分含有鋅指結(jié)構(gòu)域,，生理?xiàng)l件下與鋅結(jié)合,，研究者通過(guò)核磁共振技術(shù)發(fā)現(xiàn)砷在較高濃度下可以競(jìng)爭(zhēng)性替換鋅與蛋白的結(jié)合。接著,，他們又解析了砷的結(jié)合如何決定該癌蛋白的命運(yùn)這一問(wèn)題,，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)、外的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)砷劑結(jié)合PML結(jié)構(gòu)域后誘導(dǎo)蛋白質(zhì)構(gòu)象變化和多聚化,，促進(jìn)其與一種介導(dǎo)翻譯后修飾的酶UBC9之間的相互作用增強(qiáng),，使癌蛋白更容易被一種類(lèi)泛素樣蛋白SUMO修飾，繼而發(fā)生泛素化修飾而被蛋白酶體降解,。癌蛋白的降解最終導(dǎo)致白血病細(xì)胞走向分化和凋亡,。使APL成為人類(lèi)急性白血病分子靶向治療取得臨床治愈的成功范例。
這一研究成果不僅闡釋了三氧化二砷治療APL的藥物分子靶點(diǎn)和分子機(jī)制,，其更為深遠(yuǎn)的意義在于：第一,，全反式維甲酸和砷劑分別靶向結(jié)合到同一癌蛋白的不同區(qū)域而發(fā)揮協(xié)同作用，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化凋亡,，為腫瘤治療的新策略提供了理論和實(shí)踐依據(jù),。第二、砷劑是一種具有2000多年歷史記載的古老中藥,，用現(xiàn)代科學(xué)手段揭示中藥的分子作用機(jī)制,，將促進(jìn)我國(guó)科學(xué)家對(duì)祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)寶庫(kù)進(jìn)行深入探索和挖掘。第三,，這一研究成果是多學(xué)科多研究領(lǐng)域的整合和交叉的結(jié)果,，為臨床科學(xué)研究開(kāi)拓了新的途徑,。該研究以上海血研所老中青三代科研隊(duì)伍為核心，聯(lián)合了國(guó)內(nèi)外多家科研機(jī)構(gòu),，包括中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)院生化細(xì)胞所和藥物所,，中科院高能物理研究所，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)院,，合肥國(guó)家同步輻射實(shí)驗(yàn)室,，中科院動(dòng)物所，中法生命科學(xué)與基因組研究中心,，法國(guó)巴黎第七大學(xué)等多家單位的課題組,，精誠(chéng)合作，聯(lián)合攻關(guān)而共同取得了突破,。該研究得到了國(guó)家863計(jì)劃,，973計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金,，上海市重大科技專(zhuān)項(xiàng)基金等的資助,。
