沈南教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組整合上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科的臨床優(yōu)勢(shì)和中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所的基礎(chǔ)研究力量,，繼2009年在風(fēng)濕病學(xué)領(lǐng)域最有影響力的雜志《ARTHRITIS & RHEUMATISM》上報(bào)道了miRNA作為負(fù)反饋調(diào)節(jié)分子在狼瘡關(guān)鍵致病通路中起了重要作用后,，近日又在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Journal of immunology》發(fā)表了有關(guān)miRNA參與狼瘡T細(xì)胞低甲基化調(diào)控的最新研究成果,。該工作揭示了miRNA參與狼瘡發(fā)病的新機(jī)制,，為今后發(fā)展miRNA為靶點(diǎn)的干預(yù)治療提供了重要依據(jù),。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE) 發(fā)病機(jī)理復(fù)雜,，被認(rèn)為是自身免疫病的原型,，T淋巴細(xì)胞異常低甲基化在SLE的發(fā)病中起著重要作用。但狼瘡T細(xì)胞異常低甲基化的機(jī)制尚未闡明,。MicroRNA(miRNA)是近年來(lái)廣為關(guān)注的重要的基因表達(dá)調(diào)控因子,，SLE患者T細(xì)胞異常低甲基化可能與某些 miRNA異常表達(dá)有關(guān),。為探索這一關(guān)鍵問(wèn)題,，通過(guò)高通量和特異性的miRNA表達(dá)譜分析，篩選發(fā)現(xiàn) miR-21和miR-148a在SLE小鼠模型T淋巴細(xì)胞異常高表達(dá),。探索miR-21和miR-148a的表達(dá)與疾病臨床表型的相關(guān)性,，發(fā)現(xiàn)在SLE患者T細(xì)胞中這兩個(gè)miRNA的表達(dá)水平與疾病的活動(dòng)性以及免疫相關(guān)的甲基化敏感基因的表達(dá)呈正相關(guān)。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)狼瘡T細(xì)胞中高表達(dá)的miR-21通過(guò)直接抑制DNMT1上游信號(hào)分子RASGRP1而間接調(diào)控DNMT1的表達(dá),，miR-148a通過(guò)直接靶向DNMT1的編碼區(qū)來(lái)調(diào)控DNMT1的表達(dá),，加速細(xì)胞內(nèi)低甲基化狀態(tài)，誘導(dǎo)自身免疫相關(guān)的甲基化敏感基因啟動(dòng)子區(qū)域去甲基化,，上調(diào)敏感基因的表達(dá),，介導(dǎo)疾病發(fā)生。使用這兩個(gè)miRNA特異性抑制劑,，對(duì)SLE病人T淋巴細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)處理,，發(fā)現(xiàn)能夠有效逆轉(zhuǎn)低甲基化狀態(tài)。該項(xiàng)研究表明miR-21和miR-148a有望成為調(diào)控SLE患者T淋巴細(xì)胞異常低甲基化的新靶點(diǎn),，改變SLE患者T淋巴細(xì)胞內(nèi)的miR-21和miR-148a表達(dá)水平可作為潛在的干預(yù)治療手段,。
該項(xiàng)工作得到國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金和上海市科委的經(jīng)費(fèi)支持,。
