7月1日，國際著名學(xué)術(shù)期刊《The EMBO Journal》在線發(fā)表了我院鄭新民教授課題組的研究成果“Activation of Src and transformation by a RPTPa splice mutant found in human tumors”，首次報道了源自于中國人實體瘤樣本中RPTPa基因截短突變體RPTPa245的生物學(xué)功能。
蛋白質(zhì)酪氨酸殘基的磷酸化和去磷酸化是調(diào)控細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路的重要特征，影響著細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。生理狀況下，酪氨酸的磷酸化和去磷酸化是通過蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸激酶（Protein Tyrosine Kinase，PTK）和蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（Protein Tyrosine Phosphatase，PTP）相互制約完成的。當(dāng)某些病因使上述兩大酶家族中關(guān)鍵成員的基因發(fā)生突變或蛋白質(zhì)翻譯后修飾發(fā)生改變時，則將導(dǎo)致細(xì)胞信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。1992年，鄭新民教授在國際頂尖學(xué)術(shù)刊物《Nature》上發(fā)表了其在惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制研究領(lǐng)域取得的突破性成果，即高表達(dá)的RPTPa能特異催化c-Src C-末端527位酪氨酸殘基去磷酸化，使c-Src永久激活，誘發(fā)細(xì)胞轉(zhuǎn)化即癌變。為了進(jìn)一步明確RPTPa在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，探明RPTPa和Src激酶家族在人實體瘤內(nèi)被激活并導(dǎo)致癌變的分子機(jī)制，2005年以來，課題組收集了近400例乳腺癌、結(jié)直腸癌及其他腫瘤標(biāo)本，通過RT-PCR，TA克隆，測序，軟件比對篩查RPTPa基因突變，發(fā)現(xiàn)了一些有意義的新突變體, 其中一種表達(dá)截短形式(truncated)的RPTPa(命名為RPTPa245)，結(jié)構(gòu)分析顯示其缺失D1和D2催化功能區(qū)。進(jìn)一步的研究表明該突變體在細(xì)胞內(nèi)可以形成RPTPa-RPTPa245異二聚體（heterodimer），而heterodimer中的RPTPa由于缺失wedge-cleft抑制結(jié)構(gòu)從而暴露底物結(jié)合位點，激活RPTPa-c-Src信號通路引起細(xì)胞癌變。該研究成果不僅為深入闡明惡性腫瘤發(fā)生機(jī)制開拓了新視野，而且為腫瘤的臨床診斷、治療和藥物研發(fā)提供了一個潛在的靶點。
論文第一作者為生物化學(xué)與分子細(xì)胞生物學(xué)系黃建副教授，并列第一作者姚玲是鄭新民教授的博士研究生。該項工作得到美國康奈爾大學(xué)Prof. Shalloway實驗室的大力合作并受到上海市浦江計劃，上海市自然科學(xué)基金及國家自然科學(xué)基金的資助。
全文鏈接: http://www.nature.com/emboj/journal/vaop/ncurrent/index.html
