近期，Annals of Neurology雜志在線發(fā)表了健康科學(xué)研究所神經(jīng)變性疾病研究組/瑞金醫(yī)院神經(jīng)科關(guān)于帕金森病（Parkinson’s disease，PD）發(fā)病機制的研究成果“DJ-1 modulates the expression of Cu/Zn-superoxide dismutase-1 through the Erk1/2–Elk1 pathway in neuroprotection ”。該工作發(fā)現(xiàn)了DJ-1突變導(dǎo)致帕金森病發(fā)生的分子發(fā)病新機制。
目前，世界人口健康領(lǐng)域面臨巨大挑戰(zhàn)。人口老齡化導(dǎo)致帕金森病、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率顯著上升，已成為人類健康的主要威脅。帕金森病的主要病理學(xué)表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生退行性病變。目前認為，帕金森病的發(fā)生、發(fā)展是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。DJ-1基因是一個重要的帕金森病相關(guān)致病基因，在帕金森病家族中發(fā)現(xiàn)DJ-1基因存在突變。DJ-1基因突變可能導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元更易受到氧化應(yīng)激的攻擊，但是對于DJ-1相關(guān)的抗氧化應(yīng)激的分子機制及其致病機理至今尚不明確。
在陳生弟教授及丁健青研究員的指導(dǎo)下，健康所博士研究生王志全及瑞金醫(yī)院神經(jīng)科的相關(guān)課題組研究人員對DJ-1的抗氧化應(yīng)激機制進行了深入的研究。結(jié)果顯示，在神經(jīng)系統(tǒng)受到氧化損傷的過程中，DJ-1可上調(diào)超氧化物歧化酶1（SOD1）的表達，而在DJ-1缺失的小鼠或細胞中，氧化應(yīng)激狀態(tài)下SOD1的保護性上調(diào)被抑制，致使細胞產(chǎn)生更多的活性氧而誘發(fā)細胞死亡。研究還發(fā)現(xiàn)在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，Erk1/2會被激活并轉(zhuǎn)移到核內(nèi)激活下游底物Elk1，轉(zhuǎn)錄因子Elk1可結(jié)合SOD1的啟動子，從而上調(diào)SOD1的表達。進一步的研究表明DJ-1可和Erk1/2相互結(jié)合，幫助氧化應(yīng)激狀態(tài)下Erk1/2的入核，但是在DJ-1缺失的情況下，激活的Erk1/2無法轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)，導(dǎo)致其調(diào)控SOD1表達的通路受阻，因此使多巴胺能神經(jīng)元更易于受到氧化應(yīng)激的損傷。
健康科學(xué)研究所神經(jīng)變性疾病研究組及瑞金醫(yī)院神經(jīng)科在陳生弟教授的帶領(lǐng)下長期致力于帕金森病分子發(fā)病機制的研究，希望從中發(fā)現(xiàn)與臨床診治相關(guān)的生物標記物及有效藥物靶點，該研究的完成對帕金森病的臨床診治特別是早期診斷提供了重要的理論依據(jù)和實驗參考。
該研究得到了國家科技部973項目、國家自然科學(xué)基金委以及上海市領(lǐng)軍人才項目的資助。
