近期，Annals of Neurology雜志在線發(fā)表了健康科學(xué)研究所神經(jīng)變性疾病研究組/瑞金醫(yī)院神經(jīng)科關(guān)于帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）發(fā)病機(jī)制的研究成果“DJ-1 modulates the expression of Cu/Zn-superoxide dismutase-1 through the Erk1/2–Elk1 pathway in neuroprotection ”,。該工作發(fā)現(xiàn)了DJ-1突變導(dǎo)致帕金森病發(fā)生的分子發(fā)病新機(jī)制,。
目前，世界人口健康領(lǐng)域面臨巨大挑戰(zhàn),。人口老齡化導(dǎo)致帕金森病,、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,，AD）等神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率顯著上升,，已成為人類健康的主要威脅。帕金森病的主要病理學(xué)表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生退行性病變,。目前認(rèn)為,，帕金森病的發(fā)生、發(fā)展是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果,。DJ-1基因是一個(gè)重要的帕金森病相關(guān)致病基因,，在帕金森病家族中發(fā)現(xiàn)DJ-1基因存在突變。DJ-1基因突變可能導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元更易受到氧化應(yīng)激的攻擊,，但是對(duì)于DJ-1相關(guān)的抗氧化應(yīng)激的分子機(jī)制及其致病機(jī)理至今尚不明確,。
在陳生弟教授及丁健青研究員的指導(dǎo)下，健康所博士研究生王志全及瑞金醫(yī)院神經(jīng)科的相關(guān)課題組研究人員對(duì)DJ-1的抗氧化應(yīng)激機(jī)制進(jìn)行了深入的研究,。結(jié)果顯示,，在神經(jīng)系統(tǒng)受到氧化損傷的過程中，DJ-1可上調(diào)超氧化物歧化酶1（SOD1）的表達(dá),，而在DJ-1缺失的小鼠或細(xì)胞中,，氧化應(yīng)激狀態(tài)下SOD1的保護(hù)性上調(diào)被抑制，致使細(xì)胞產(chǎn)生更多的活性氧而誘發(fā)細(xì)胞死亡,。研究還發(fā)現(xiàn)在氧化應(yīng)激狀態(tài)下,，Erk1/2會(huì)被激活并轉(zhuǎn)移到核內(nèi)激活下游底物Elk1，轉(zhuǎn)錄因子Elk1可結(jié)合SOD1的啟動(dòng)子,，從而上調(diào)SOD1的表達(dá),。進(jìn)一步的研究表明DJ-1可和Erk1/2相互結(jié)合，幫助氧化應(yīng)激狀態(tài)下Erk1/2的入核,，但是在DJ-1缺失的情況下,，激活的Erk1/2無法轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi),，導(dǎo)致其調(diào)控SOD1表達(dá)的通路受阻，因此使多巴胺能神經(jīng)元更易于受到氧化應(yīng)激的損傷,。
健康科學(xué)研究所神經(jīng)變性疾病研究組及瑞金醫(yī)院神經(jīng)科在陳生弟教授的帶領(lǐng)下長(zhǎng)期致力于帕金森病分子發(fā)病機(jī)制的研究,，希望從中發(fā)現(xiàn)與臨床診治相關(guān)的生物標(biāo)記物及有效藥物靶點(diǎn)，該研究的完成對(duì)帕金森病的臨床診治特別是早期診斷提供了重要的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)參考,。
該研究得到了國家科技部973項(xiàng)目,、國家自然科學(xué)基金委以及上海市領(lǐng)軍人才項(xiàng)目的資助。
